Methadon-Isomere und QTc-Interval, 2010

QTc (Frequenzadaptierte QT-Zeit) scheint unter (R)-Methadon im Vergleich zu der in den USA häufiger verwendeten (R, S)-Methadon kürzer zu sein. (R)-Methadon ist zur Zeit nur in Deutschland erhältlich.

(Medknowledge-Anmerkung: Wir hatten kürzliche eine US-Leitlinie zur QT-Zeit-Monitoring bei Methadon rezensiert.)

Die Substitution von (R, S)- durch (R)-Methadon: Auswirkungen auf das QTc-Intervall.
HINTERGRUND: Methadon wird als chirale Mischung aus (R, S)-Methadon verabreicht. Der Opioid-Effekt wird vor allem durch (R)-Methadon vermittelt, während (S)-Methadon die „human Ether-à-go-go-related Gen (hERG)“ spannungsabhängigen Kaliumkanäle stärker blockiert, was zum Arzneimittel-induzierten „langen QT-Syndrom“ und somit zu potenziell tödlichen ventrikuläre Tachyarrhythmien führen kann.

METHODEN: Um herauszufinden, ob die Substitution von (R, S)- durch (R)-Methadon das korrigierte QT-Intervall (QTc) verringern könnte, wurde bei 39 Opioid-abhängigen Patienten - die 14 Tage lang eine Erhaltungsdosis erhielten - (R, S)-Methadon durch (R)-Methadon (halbe Dosis) ersetzt. Danach wurde für 14 Tage (R)-Methadon durch die initiale Dosis (R, S)-Methadon ersetzt (n = 29). Während der Studie wurden die (R)- und (S)-Methadon-Plasmaspiegel bestimmt sowie EKG-Messungen dürchgeführt.

ERGEBNISSE: Das mit Hilfe der Fridericia-Formel korrigierte QT-Intervall (QTcF) verringerte sich, wenn (R, S)-Methadon durch die halbe Dosis R-Methadon ersetzt wurde; die Durchschnittswerte (Interquartilenabstand [IQR]) waren 423 (398 bis 440 ) Millisekunden (ms) und 412 (395-431) ms (P = 0,06) jeweils an den Tagen 0 und 14 der Studie. Das „mixed-effect“ univariate lineare Modell zeigte ein Absinken des QTcF-Intervalles um einen Mittelwert von -3,9 ms (95% Konfidenzintervall [CI], -7,7 bis -0,2) pro Woche (P = .04). Das QTcF-Intervall erhöhte sich, wenn (R)-Methadon von der initialen Dosis (R, S)-Methadon für 14 Tage erhöht wurde; die Durchschnittswerte (IQR) waren 424 (398-436) ms und 424 (412-443) ms ( P = .01) jeweils an den Tagen 14 und 28 der Studie. Das „mixed-effect“ univariate lineare Modell zeigte eine Erhöhung des QTcF-Intervalles um einen Mittelwert von 4,7 ms (95% CI, 1,3 bis 8,1) pro Woche (P = 0,006).

FAZIT: Die Substitution von (R, S)-Methadon durch (R)-Methadon reduziert das QTc-Intervall (korrigiertes QT-Intervall). Ein - im Vergleich zu (R, S)-Methadon - sichereres kardiales Profil von (R)-Methadon stimmt sowohl mit früheren in-vitro als auch pharmakogenetischen Studien überein. Falls die vorliegenden Ergebnisse durch größere Studien bestätigt werden, dann sollte (R)-Methadon an Stelle von (R, S)-Methadon verordnet werden, um das Risiko von unerwünschten herztoxischen Wirkungen und des plötzlichen Herztodes zu reduzieren.

1. Ansermot N et al. Substitution of (R,S)-methadone by (R)-methadone: Impact on QTc interval. Arch Intern Med 2010 Mar 22; 170:529.
2. Siehe auch: QT-Zeit-Monitoring bei Methadon – US-Leitlinie 2009