Frei#  Tozadenant (SYN115) verringert motorische Fluktuationen bei Parkinson-Patienten unter L-Dopa. Eine randomisierte Phase 2b Doppelblindstudie.

Viele Parkinson-Patienten leiden trotz medikamentöser Behandlung unter motorischen Fluktuationen. Im Mausmodell konnten diese mit Tozadenant (SYN115), einem oral verabreichten, selektiven Adenosin2A-Rezeptor-Antagonisten verringert werden. Selektive Antagonisten am Adenosin2A-Rezeptor im Gehirn haben ähnliche motorische Wirkungen wie Koffein, im Gegensatz zu diesem wirken sie jedoch selektiv (2).

Eine aktuelle Phase 2b-Studie (1) untersuchte Sicherheit und Wirksamkeit von dem selektiven Adenosin2A-Rezeptor-Antagonist Tozadenant als Adjuvans zu L-Dopa bei Parkinson-Patienten mit motorischen Fluktuationen.

Die Autoren führten hierzu eine internationale, multizentrische Phase-2b-Studie zur Dosis-Findung durch. Das Studiendesign war als randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie mit Parallelgruppen konzipiert. Ausgewählt wurden Parkinson-Patienten mit L-Dopa-Behandlung und motorischen Fluktuationen bei täglich mindestens 2,5 h Off-Phasen (Anmerkung: in denen das Medikament keine Wirkung zeigt). Die Patienten wurden mittels Computer-Randomisierung den Studiengruppen zugeteilt und erhielten entweder Tozadenant 60 mg, 120 mg, 180 mg, 240 mg oder Placebo, jeweils zweimal täglich über einen Zeitraum von 12 Wochen.

Studienmanagement, Personal und Patienten waren gegenüber der Zuteilung verblindet. Primärer Outcome nach 12 Wochen war die Veränderung der täglichen Off-Phasen in Stunden /Tag im Vergleich zum Studienanfang. Die Teilnehmer dokumentierten hierzu die Off-Phasen während der Studie in einem patientengeführten Tagebuch.

420 Patienten mit einem durchschnittlichen Alter von 63,3 [SD 8,3] Jahren und einer durchschnittlichen bisherigen Erkrankungsdauer von 8,7 [4,7] Jahren wurden randomisiert zugeteilt. 403 Patienten stellten ihre bei Studienanfang begonnenen Tagebucheinträge zur Verfügung; 337 Patienten führten die Studie bis zum Ende durch.

Eine signifikante Reduktion der täglichen Off-Phasen gegenüber Placebo ergab sich bei gemeinsamer Auswertung der zwei Gruppen, die Tozadenant 120 mg und Tozadenant 180 mg erhielten (-1,1 h, p=0,0006), sowie bei den Einzelgruppen mit Tozadenant 120 mg (-1,1 h, p=0,0039) beziehungsweise Tozadenant 180 mg (-1,2 h, p=0,0039).

Häufigste unerwünschte Nebenwirkungen waren hier Dyskinesien (7 [8%] von 84 Patienten mit Placebo, 13 [16%] von 82 Patienten mit 120 mg Tozadenant und 17 [20%] von 85 Patienten mit 180 mg Tozadenant), Übelkeit (3 [4%] von 84 Patienten mit Placebo, 9 [11%] von 82 Patienten mit 120 mg Tozadenant und 10 [12%] von 85 Patienten mit 180 mg Tozadenant) sowie Schwindelgefühl (1 [1%] von 84 Patienten mit Placebo, 4 [5%] von 82 Patienten mit 120 mg Tozadenant und 11 [13%] von 85 Patienten mit 180 mg Tozadenant).

Die Gabe von 60 mg Tozadenant zweimal täglich erbrachte keine signifikante Verringerung der Off-Phasen. Bei 240 mg Tozadenant zweimal täglich war die Abbruch-Rate aufgrund von Nebenwirkungen gesteigert (17 [20%] von 84 Patienten).

FAZIT: Eine Dosierung von 120 mg oder 180 mg Tozadenant zweimal täglich (Zusatz: als Adjuvans zu L-Dopa) wurde in der Regel gut toleriert und konnte die Dauer der Off-Phasen effektiv verringern. Weitere Untersuchungen von Tozadenant in Phase-3-Studien stehen aus.

1-Hauser et al. Tozadenant (SYN115) in patients with Parkinson's disease who have motor fluctuations on levodopa: A phase 2b, double-blind, randomised trial. Lancet Neurol. 2014 Aug;13(8):767-76

2-Siehe auch: Koffein verbessert Motorik bei Morbus Parkinson, 02.08.2012

 

 

 

 

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