Frei#  Apolipoprotein C-III (APOC3) gilt als Hauptregulator des Plasma-Triglyceridspiegels, dessen Erhöhung mit einem gesteigerten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und Pancreatitis assoziiert ist. ISIS 304801 ist ein Antisense-Inhibitor der APOC3-Synthese.

Eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-2-Doppelblindstudie mit mehreren Dosierungen des Inhibitors ISIS 304801 untersuchte zwei Patientenkohorten: die ISIS 304801-Mononotherapie-Kohorte umfasste unbehandelte Patienten mit Nüchtern-Triglyceridspiegel zwischen 350 mg/dl (4.0 mmol/l) und 2000 mg/dl (22,6 mmol/l); die ISIS 304801-Fibrat-Kohorte schloss Patienten unter stabiler Fibrattherapie mit Nüchtern-Triglyceridspiegel zwischen 225 mg/dl (2,5 mmol/l) und 2000 mg/dl ein.

Die ausgewählten Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder ISIS 304801 in einer Dosierung zwischen 100 und 300 mg oder Placebo, jeweils einmal wöchentlich über 13 Wochen. Als primärer Outcome wurde die prozentuale Veränderung des APOC3-Spiegels gegenüber dem Ausgangswert bestimmt.

In der ISIS 304801-Mononotherapie-Kohort wurden 57 Patienten behandelt, von denen 41 Patienten das Verum-Präparat und 16 Patienten Placebo erhielten. In der ISIS 304801-Fibrat-Kohorte wurden 28 Patienten behandelt, von denen 20 Patienten das Verum-Präparat und 8 Patienten Placebo erhielten.

Der durchschnittliche (±SD) Ausgangsspiegel der Triglyceride betrug in der Monotherapie-Kohorte 581±291 mg/dl (6,6±3,3 mmol/l) und in der Fibrat-Kohorte 376±188 mg/dl (4,2±2,1 mmol/l).

Die Behandlung mit ISIS 304801 als Monotherapie führte zu dosisabhängiger und anhaltender Senkung des APOC3-Spiegels. Dabei sanken die Werte bei 100 mg um 40,0±32,0%, bei 200 mg um 63,8±22,3% und bei 300 mg um 79,6±9,3%; bei Placebo zeigte sich dagegen ein Anstieg von 4,2±41,7%.

Wurde ISIS 304801 als Zusatz zur Fibrattherapie verabreicht, sanken die Werte in allen Gruppen: bei 200 mg um 60,2±12,5%, bei 300 mg um 70,9±13,0% und bei Placebo um 2,2±25,2%. Die Triglyceridspiegel verringerten sich konkordant um 31,3 bis 70,9%. In der vorliegenden Kurzzeitstudie wurden keine Sicherheitsprobleme festgestellt.

Fazit: Bei Patienten mit stark unterschiedlichen Triglyceridspiegeln verringerte die Therapie mit ISIS 304801 durch selektive Antisense-Inhibition der Synthese von Apolipoprotein C-III (APOC3) signifikant die Triglyceride.

(Finanzierung durch Isis Pharmaceuticals; ClinicalTrials.gov number, NCT01529424.).

1-1-Gaudet et al. Antisense inhibition of apolipoprotein C-III in patients with hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2015; 373:438-447 

2-Siehe auch: Tsimikas et al. Antisense therapy targeting apolipoprotein(a): A randomised, double-blind, placebo-controlled phase 1 study. Lancet Published Online: 22 July 2015

 

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