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Neue Medikamente 2007

Entecavir (Baraclude®) selektives Deoxyguanosin bei Hepatitis-B

Schlüsselwörter:  Baraclude, Entecavir, selektives Deoxyguanosin, chronische Hepatitis-B, Interferon-a, Lamivudin und HBV.

Entecavir (Baraclude®) ist ein antiviral wirksames Medikament und enthält den Wirkstoff Entecavir. Am 26. Juni 2006 erteilte die Europäische Kommission dem Unternehmen BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG die Zulassungs-Genehmigung für das Inverkehrbringen in der gesamten Europäischen Union. USA (30/09/2004).

Anwendung (Indikation)

Entecavir (Baraclude®) wird  zur Behandlung Erwachsener angewendet, die an chronischer (langfristiger) Hepatitis B (Lebererkrankung infolge einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus) leiden. Es wird bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung (d. h. mit geschädigter, aber normal arbeitender Leber) eingesetzt, die darüber hinaus Anzeichen einer weiteren Vermehrung des Virus sowie einer Leberschädigung (erhöhtes Leberenzym, Anzeichen einer Schädigung bei Untersuchung des Lebergewebes unter einem Mikroskop) zeigen. Das Arzneimittel bedarf einer ärztlichen Verschreibung. Gegenanzeigen sind Allergien und bei Patienten, die gleichzeitig mit HIV und dem Hepatitis-B-Virus infiziert sind, und bei denen keine HAART (hochaktive antiretrovirale Therapie) durchgeführt wird.

Eigenschaften

Der Wirkstoff in Baraclude®, Entecavir, ist eine antivirale (gegen Viren gerichtete) Substanz und gehört zur Klasse der Nukleosidanaloga. Nukleoside sind Bausteine der Virus-DNA (Erbsubstanz) und werden im Hepatitis-B-Virus durch das Enzym DNA-Polymerase zu spiralförmigen langen Ketten aneinandergereiht. Dieses Enzym spielt eine entscheidende Rolle bei der Bildung und Vermehrung der vollständigen Virus-DNA. Die Aneinanderreihung der natürlichen Nukleoside bildet die für die Vermehrung wichtige Erbsubstanz. Nukleosidanaloga sind falsche DNA-Bausteine (Teile der Erbsubstanz) und werden in Vorstufen der Virus-DNA (Erbsubstanz des Virus) eingebaut. Entecavir wird anstelle eines natürlichen Bausteins in die DNA des Virus eingebaut, was zum vorzeitigen Abbruch des Aufbaus der Virus-DNA-Kette führt, das Enzym DNA-Polymerase wird gehemmt. Dadurch wird auch die Vermehrung der Hepatitis-B-Viren gehemmt oder sogar verhindert. Durch den Einbau falscher DNA-Bausteine beeinträchtigt Baraclude® die Bildung und Vermehrung der kompletten Erbsubstanz der Viren. Baraclude® hemmt bzw. stoppt die DNA-Produktion durch das Hepatitis-B-Virus und hindert es so daran, sich weiter zu vermehren und zu verbreiten. Baraclude® hemmt auch das HI-Virus (HIV). Bisher war bekannt, dass Baraclude® nicht auf HIV wirksam ist.

Dosierung

Patienten mit normaler Nierenfunktion

Entecavir (Baraclude®) ist in Form von Tabletten (weiß: 0,5 mg, rosa: 1 mg) oder als Lösung zum Einnehmen (0,05 mg/ml) erhältlich. Die Behandlung mit Baraclude® sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der erfahren ist in der Behandlung der chronischen Hepatitis B (Lebererkrankung infolge einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus). Entecavir (Baraclude®) wird einmal täglich eingenommen. Die Dosis richtet sich danach, ob der Patient im Vorfeld bereits wegen chronischer Hepatitis B mit einem Arzneimittel aus der gleichen Arzneimittelgruppe (einem anderen Nukleosidanalogon wie z. B. Lamivudin) behandelt worden ist. Patienten, die zuvor noch nicht mit einem Nukleosidanalogon behandelt wurden, erhalten eine Dosis von 0,5 mg, während die Dosierung von 1 mg bei solchen Patienten angewendet wird, die zuvor bereits Lamivudin erhalten haben, nun aber Lamivudin-„refraktär“ sind (nicht mehr auf die Behandlung ansprechen).

Baraclude®-Einnahme und Mahlzeiten

Die 0,5-mg-Dosis kann zum Essen oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die 1-mg-Dosis muss hingegen mindestens 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden. 

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Bei Patienten mit stärker eingeschränkter Nierenfunktion muß die  Dosierung reduziert werden. Die Ausscheidung von Entecavir (Baraclude®) sinkt mit abfallender Ausscheidungsleistung der Nieren. Eine Dosisanpassung wird für Patienten mit einer Nierenleistung (Kreatinin-Clearance) <50 Milliliter pro Minute empfohlen, einschließlich dialysepflichtiger Patienten (Blutwäsche). Je niedriger die Nierenleistung beim jeweiligen Patienten, um so niedriger wird die Baraclude®-Dosierung gewählt (Reduktion von 0,5 mg auf bis zu ein Zehntel =0,05 mg bei einer Kreatinin-Clearance von unter 10 ml/min, bei Dialyse. Hierfür steht Entecavir (Baraclude®) als Lösung zum Einnehmen zur Verfügung und kann leicht individuell dosiert werden. An Hämodialyse-Tagen erfolgt die Gabe von Entecavir (Baraclude®) nach der Hämodialyse.  

Dauer der Behandlung

Die optimale Behandlungsdauer mit Entecavir (Baraclude®) ist nicht bekannt, hängt jedoch davon ab, wie der Patient auf die Behandlung anspricht. Ist die Behandlung erfolgreich, kann ein Beenden/Unterbrechen der Behandlung erwogen werden. Bei Patienten mit Nachweis des Hepatitis-B-Antigens (markanter Teil des krankmachenden Hepatitis-B-Virus) im Blut sollte die Behandlung mindestens bis zum festgestellten Verlust des Hepatitis-B-Antigens, bis zur Serokonversion (Antikörpernachweis) oder bis zum Verlust der Wirksamkeit von Baraclude® weitergeführt werden. Der Verlust des Hepatitis-B-Antigens gilt als nachgewiesen, wenn in zwei aufeinanderfolgenden Blut-Analysen innerhalb von mindestens 3-6 Monaten Tests auf Hepatitis-B-Antigen negativ waren. Bei Hepatitis-B-Antigen-e-negativen Patienten sollte die Behandlung mindestens bis zur Serokonversion (Antikörpernachweis) oder bis zum Verlust der Wirksamkeit von Baraclude® weitergeführt werden.  

Mit fortgesetzter Behandlungsdauer von über 2 Jahren werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen empfohlen, um sicherzustellen, dass die Weiterführung der Behandlung für den Patienten weiterhin angezeigt ist. Kann die Behandlung abgebrochen werden, dann sollte die Leberfunktion wiederholt, in regelmäßigen Abständen sowohl klinisch als auch anhand von Laboranalysen, mindestens 6 Monate lang nach Abbruch der Hepatitis B-Therapie/Baraclude®-Therapie überwacht werden. Gegebenenfalls kann eine Wiederaufnahme der Hepatitis B-Therapie erforderlich sein.  

Wechselwirkungen

Entecavir, der arzneilich wirksame Bestandteil von Baraclude®, wird vorwiegend über die Niere ausgeschieden. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die wie Baraclude® ebenfalls über die Nieren ausgeschieden werden oder die Nierenfunktion herabsetzen, kann die Blut-Konzentrationen jedes der zusammen angewendeten Arzneimittel erhöhen. Patienten, die neben Baraclude® zusätzlich die Arzneistoffe Lamivudin, Adefovir-Dipivoxil oder Tenofovir-Disoproxilfumarat einnehmen, sollten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden.

Baraclude® wird nicht über in der Leber vorkommende Abbauwege des Cytochrom P450-System abgebaut, auch verstärkt es nicht dessen Aktivität. Daher ist das Auftreten von Arzneimittelwechselwirkungen am Cytochrom P450-System unwahrscheinlich.  

Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Entecavir (Baraclude®) bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine fruchtschädigende Wirkungen bei hohen Dosierungen gezeigt. Entecavir (Baraclude®) darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist zwingend nötig. Frauen im gebärfähigen Alter sollten zuverlässige Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden.  

Es ist nicht bekannt, ob Entecavir (Baraclude®) beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Tierstudien zeigten, dass Entecavir (Baraclude®) in die Muttermilch übergeht. Während der Behandlung mit Entecavir (Baraclude®) wird empfohlen, nicht zu stillen. (Quelle: Fachinformation)

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen, die im Rahmen von klinischen Studien auftraten, waren Kopfschmerzen (bei 9 % der Patienten beobachtet), Müdigkeit (6%), Schwindel (4%) und Übelkeit (3%).  

Eine Resistenz gegenüber Entecavir (d. h. ein Virus entwickelt eine Unempfindlichkeit gegenüber dem antiviralen Wirkstoff) wurde bei Lamivudin-refraktären Patienten beobachtet. Da sich eine Resistenz auf die Wirksamkeit auswirken kann, wird der Patient während der Langzeitbeobachtung streng überwacht.  

Baraclude® kann zu einer Kreuzresistenz gegenüber anderen antiviralen Wirkstoffen, z.B. Lamivudin, auch Emtricitabin führen, die bei der Behandlung von HIV-infizierten Patienten eingesetzt werden. Das heißt, Lamivudin, auch Emtricitabin verlieren ihre Wirksamkeit gegen HIV. Das betrifft besonders HIV-positive Patienten mit Hepatitis-B, die mit Baraclude® behandelt werden aber noch keine Medikamente zur Behandlung der HIV-Infektion erhalten.  

Die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA warnt vor dem Einsatz des  Virustatikums Baraclude® bei Patienten, die mit dem HI-Virus koinfiziert sind, diese Infektion aber nicht behandeln. Bei einem Patienten führte Entecavir zur Selektion von resistenten HI-Viren, die eine spätere Behandlung der HIV-Infektion erschweren könnten. Der Hersteller hat einen „Dear Health Care Provider“-Brief versandt. Auch HI-Viren vermehren sich mithilfe einer Polymerase. Diese unterscheidet sich zwar von der HIV-Polymerase, das Prinzip ist aber ähnlich. Wie es scheint, kann Entecavir auch die HIV-Polymerase hemmen. Dies hat die Forscher überrascht, denn in bisherigen Studien hatte es keine Hinweise gegeben, dass Entecavir gegen HIV wirksam ist.  

Anlass für die FDA-Meldung ist ein Patient, dessen Fall auf der diesjährigen Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) in Los Angeles vorgestellt wurde. Der 31 Jahre alte gleichzeitig mit HIV und HBC infizierte Mann entschied sich dazu, zunächst seine HBV-Infektion zu behandeln und die HIV-Therapie zurückzustellen, was die guten CD4-Werte (>500 Zellen/mm3) und die geringe Viruslast von 35.000 Kopien/ml erlaubten.  

Die Therapie der HBV-Erkrankung mit Entecavir schlug gut an. Die HB-Viruslast ging deutlich zurück. Doch zur Überraschung der Ärzte der Johns Hopkins Medical Institutions in Baltimore ging auch die HIV-Viruslast um etwa 2.000 Kopien/ml zurück. Dies wäre sicherlich ein günstiger Nebeneffekt gewesen, wenn nicht nach sechs Monaten eine HIV-Resistenztestung zur Entdeckung der M184V-Substition geführt hätte. Diese Mutation führt zu einer Resistenz auf Lamivudin. Dieses Medikament, auch als 3TC bekannt, ist einer der Feiler der HAART, der hochaktiven antiretroviralen Therapie.  

Es bestand deshalb die Gefahr, dass die HBV-Therapie den Erfolg einer späteren HIV-Therapie gefährdet, die aufgrund der zunehmenden Immunschwäche bei dem Patienten früher oder später notwendig wird. In Los Angeles berichteten die Mediziner der Johns Hopkins Medical Institutions, dass sie bei zwei weiteren Patienten eine Kreuzresistenz entdeckt hätten.  

Der Hersteller teilt mit, dass in den klinischen Studien keine antiretrovirale Wirkung von Entecavir aufgetreten war. Dies lag vermutlich daran, dass die Patienten in den Studien gleichzeitig eine HAART durchführten, welche die geringe antiretrovirale Wirkung von Entecavir überdeckten.  

Der Hersteller hat in der zu diesem Zweck revidierten Fachinformation eine Kontraindikation für Patienten eingefügt, die gleichzeitig mit HIV und HBV infiziert sind, und bei denen keine HAART durchgeführt wird.  

Die gute Nachricht ist nach Ansicht der Johns Hopkins-Mediziner, dass koinfizierte Patienten weiter mit Entecavir behandelt werden können, wenn sich gleichzeitig eine HAART durchführen. Wenn sie allerdings den Wunsch haben, zuerst die HBV-Infektion zu therapieren, seien sie in Zukunft um eine wichtige Therapieoption ärmer.  

Exazerbationen (Wiederaufflammen) der Lebererkrankung nach Ende der Behandlung gehen üblicherweise einher mit einem Anstieg der HBV-DNA, und scheinen überwiegend selbst limitierend zu sein. Dennoch wurden schwere Exazerbationen, auch mit Todesfolge, berichtet. Bei Nukleosid-naiven Patienten wurden unter Baraclude® Exazerbationen nach Behandlungsende mit einem medianen Zeitraum bis zum Auftreten von 23 - 24 Wochen berichtet, am häufigsten bei HBeAg-negativen Patienten. Die Leberfunktion sollte wiederholt, in regelmäßigen Abständen sowohl klinisch als auch anhand von Laboranalysen, mindestens 6 Monate lang nach Abbruch der Hepatitis B-Therapie überwacht werden. Gegebenenfalls kann eine Wiederaufnahme der Hepatitis B-Therapie erforderlich sein.  

Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose wurde eine höhere Rate von schwerwiegenden Nebenwirkungen an der Leber gegenüber den Raten von Patienten mit kompensierter Leberfunktion beobachtet. Diese Beobachtung basiert auf der begrenzten Erfahrung bei 45 Patienten mit Child-Pugh Scores ≥ 7 zu Beginn der Behandlung mit Baraclude®. Diese Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich klinischer, virologischer und serologischer Parameter, die mit Hepatitis B, Leber- und Nierenfunktion und dem antiviralen Ansprechen während der Behandlung assoziiert sind, noch für mindestens weitere 6 Monate danach engmaschig überwacht werden. Patienten, bei denen Anzeichen einer Leberinsuffizienz während oder nach der Behandlung auftreten, sollten gegebenenfalls noch häufiger überwacht werden.  

Bei der Anwendung von Nukleosidanaloga wurde über das Auftreten von Laktatazidosen (Übersäuerung mit Milchsäure) berichtet, die in einigen Fällen tödlich verliefen und in der Regel mit schwerer Hepatomegalie (Lebervergrößerung) und Hepatosteatose (Fetteinlagerung) einher gingen. Da Baraclude® ein Nukleosidanalogon ist, kann dieses Risiko nicht ausgeschlossen werden. Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei Auftreten von schnell ansteigenden Transaminasespiegeln, progressiver Hepatomegalie oder metabolischer Azidose/Laktatazidose unklarer Genese abgebrochen werden. Leichte Verdauungsbeschwerden wie Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen können auf eine beginnende Laktatazidose hinweisen. Schwere Fälle, davon einige mit tödlichem Ausgang, gingen einher mit Pankreatitis (Entzündung der Bauchspeicheldrüse), Leberversagen und Nierenversagen. Um zwischen erhöhten Transaminasen als Reaktion auf die Behandlung und ansteigenden Werten, die möglicherweise im Zusammenhang mit einer Laktatazidose auftreten, zu unterscheiden, sollten Ärzte sicherstellen, dass Veränderungen der ALT-Werte mit Verbesserungen anderer Laborwerte der chronischen Hepatitis B einhergehen. 

Für weitergehende Informationen über Nebenwirkungen, Konraindikationen und Gegenanzeigen siehe Fachinformation vom Hersteller B-MS.

Wirkung, Ergebnisse der Zulassungsstudien in Kurzform

Bei der Therapie der chronischen Hepatitis B werden derzeit vor allem Interferon-alpha und Lamivudin (antiretrovirales Virustatikum) eingesetzt. Weitere Nukleosidanaloga wie Adefovir werden in klinischen Studien überprüft.  

Wirksamkeit und Verträglichkeit von Entecavir (Baraclude®) bei chronischer Hepatitis B wurden bis zu ein Jahr lang im Rahmen von 3 Hauptstudien mit der von Lamivudin (3,4) verglichen.  

In der weltweiten BEHoLD-Studie wurden 715 HBeAg-positive Patienten und 648 HBeAg-negative Patienten behandelt. Das Akronym steht für Benefits of Entecavir for Hepatitis B Liver Disease.  

Die Patienten erhielten nach dem Zufallsprinzip über 48 Wochen täglich 0,5 mg Entecavir (Baraclude®) oder 100 mg Lamivudin (Ting-Tsung Chang und seine Kollegen, NEJM 354, 2006, 1001 und 1011).  

Die Patienten waren überwiegend männlich, zwischen 35 und 44 Jahre alt und unterzogen sich mindestens ein Jahr lang einer Behandlung mit Baraclude® oder Lamivudin. Zwei Studien (1 363 Patienten) wurden mit Nukleosid-naiven Patienten durchgeführt (Patienten, die zuvor noch nicht mit Nukleosidanaloga behandelt worden waren). An der dritten Studie (293 Patienten) nahmen Patienten teil, die auf die Behandlung mit Lamivudin nicht mehr ansprachen. Bei den Studien wurde die Wirksamkeit der Behandlung gemessen, indem untersucht wurde, wie sich die Leberschädigung nach 48 Behandlungswochen entwickelt hatte (anhand einer Leberbiopsie, bei der eine Lebergewebeprobe genommen und unter dem Mikroskop untersucht wird). Außerdem wurden weitere Symptome der Krankheit, z. B. die Werte eines Leberenzyms (ALT) oder die im Blut der Patienten zirkulierende Virus-DNA, gemessen.  

Baraclude® war bei Nukleosid-naiven Patienten wirksamer als Lamivudin: eine Verbesserung des Leberzustands wurde bei 72% der mit Baraclude® behandelten Patienten gegenüber 62 % der mit Lamivudin behandelten Patienten beobachtet. Diese Ergebnisse zeigten sich sowohl bei „HBeAntigen-positiven“ (mit dem verbreiteten Hepatitis-B-Virus infizierten) Patienten sowie bei „HBeAntigen-negativen“ Patienten. Letztere sind mit einem mutierten Virustyp infiziert, der eine Form der chronischen Hepatitis B verursacht, die schwieriger zu behandeln ist. Darüber hinaus war Baraclude® auch bei Lamivudin-refraktären Patienten wirksamer als Lamivudin: Bei 55% der mit Baraclude® behandelten Patienten im Vergleich zu 28% der Patienten unter Lamivudin kam es zu einer Verbesserung des Leberzustands. Bei Abschluss der Studie wiesen 55% der mit Baraclude® behandelten Patienten einen normalen ALT-Wert auf, und Virus-DNA war in ihrem Blut nicht nachweisbar. Hingegen zeigten nur 4% der mit Lamivudin behandelten Patienten dieselben Ergebnisse. 

Fazit

Die Nutzen-Risiko-Evaluation für Entecavir (Baraclude®) ist positiv in Patienten mit kompensierter chronischer Hepatitis B ohne bisherige Behandlung sowie in Patienten, die nicht auf Lamivudin ansprechen und damit schwer zu therapieren sind. Somit ist Entecavir (Baraclude®) eine weitere Therapieoption zur Therapie der chronischen Hepatitis B. Da Studiendaten über einen begrenzten Zeitraum von einem Jahr vorliegen, ist eine bessere Kenntnis von Langzeitwirksamkeit und -verträglichkeit notwendig, denn die Therapie der chronischen Hepatitis B erfordert Behandlungszeiten mit Entecavir (Baraclude®) über Jahre. Auch ist eine bessere Kenntnis von Wirkungen und Nebenwirkungen in speziellen Patientengruppen nötig, z.B. bei dekompensierter Lebererkrankung.

Der pharmazeutische Unternehmer untersucht diese und andere Fragen in einem speziellen Risiko-Management-Plan, einem Paket von umfassenden Sicherheitsmaßnahmen. Gemessen an der Schwere der mit Entecavir (Baraclude®) behandelten Krankheit (Hepatitis B kann zu Leberzirrhose und Leberkrebs führen) erscheinen mögliche Nebenwirkungen vertretbar.

Ob die in tierexperimentellen Studien gefundenen erbgutschädigenden und krebsauslösenden Wirkungen auch beim Menschen auftreten, ist unbekannt. Daher laufen derzeit langfristige Sicherheitsstudien an mit Entecavir (Baraclude®) behandelten Patienten. Nichtwirksamkeit ist auch eine Nebenwirkung und birgt bei Antiinfektiva Risiken. Daher sollten in laufenden Studien und Beobachtungen und wenn möglich in der Praxis auftretende Resistenzen rechtzeitig erkannt werden, um Entecavir (Baraclude®) gezielt einsetzen zu können. 

Literatur:

  1. EMEA zu Entecavir (Baraclude®)

  2. FDA zu Entecavir (Baraclude®)

  3. Ting-Tsung Chang et al: A Comparison of Entecavir and Lamivudine for HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B. NEJM 2006, Volume 354:1001-1010

  4. Ching-Lung Lai et al: Entecavir versus Lamivudine for Patients with HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B. NEJM 2006, Volume 354:1011-1020

  5. Pressemitteilung der Johns Hopkins Medical Institutions

Nachtrag

Hepatitis-B-Medikament Entecavir kann HIV-Resistenzen induzieren,  21. Juni 2007

---Moira A. McMahon et al: The HBV Drug Entecavir — Effects on HIV-1 Replication and Resistance. NEJM 2007; 356: 2614-2621

 

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Stand: 25. Mai 2013