Exenatide (Byetta®) bei Diabetes 

Am 20. November 2006 erteilte die Europäische Kommission dem Unternehmen Eli Lilly Nederland B.V. eine Zulassung für das Inverkehrbringen von Exenatide (Byetta®) in der gesamten Europäischen Union. Die Zulassung in den USA durch die amerikanische Behörde FDA erfolgte bereits am 28. April 2005.

Einführung: 

Byetta® enthält als arzneilich wirksamen Bestandteil Exenatide und kann bei Typ-2-Diabetes zusammen mit anderen oralen Antidiabetika angewendet werden. Beim Typ-2-Diabetes produziert die Bauchspeicheldrüse nicht genügend Insulin und der Spiegel von Glukose im Blut (Blutzuckerspiegel) ist zu hoch. Um die Prognose dieser Patientinnen und Patienten zu verbessern, ist es wichtig, dauerhaft den Blutzucker zu senken. 

Exenatide (Byetta®) ist das erste Mittel der neuen Arzneimittel-Gruppe der Inkretin-Mimetika und ähnelt dem Darmhormon Glucagon-like Peptid-1 (GLP-1). GLP-1 wird nach Aufnahme von Kohlenhydraten aus dem Darm ausgeschüttet und reguliert die Insulinfreisetzung. Exenatide hat ähnliche Wirkungen wie das Inkretin GLP-1, ist jedoch stabiler. Bei Nahrungsaufnahme hemmt es die Wirkung von Glukagon und erhöht die Menge des von der Bauchspeicheldrüse an das Blut abgegebenen Insulins. Dabei wird das Insulin in Abhängigkeit von der Höhe des Blutzuckerspiegels, also entsprechend des aktuellen körpereigenen Bedarfs ins Blut freigesetzt. Bei Nahrungsaufnahme wird mehr Insulin freigesetzt, um das dann höhere Blutzucker-Angebot zu „verarbeiten“. Hingegen wird weniger Insulin freigesetzt, wenn weniger Zucker ins Blut gelangt, z.B. in der Zeit zwischen den Mahlzeiten. Außerdem bremst das Darmhormon die Sekretion von Glukagon und so die Glukosefreisetzung aus der Leber: der Blutzucker-Anstieg nach dem Essen wird gehemmt. Das Ergebnis ist eine Abflachung der postprandialen Blutzuckerspitzen.

Byetta® ist ein gebrauchsfertiger Injektionspen und enthält eine Injektionslösung zur subkutanen (unter der Haut) Anwendung. Das Präparat ist in den Dosierungen 5 und 10 Mikrogramm in jeweils 1,2 bzw. 2,4 ml Injektionslösung verfügbar. Jeder Pen enthält 60 Injektionen ausreichend für einen Monat. Exenatide wird chemisch synthetisiert und nicht gentechnisch hergestellt.

Anwendung (Indikation):

Exenatide ist zur Behandlung des Typ-2-Diabetes mellitus in Kombination mit Metformin und/oder Sulfonylharnstoffen zugelassen und zwar nur bei solchen Patienten, deren Blutzuckerspiegel mit den maximal verträglichen Dosen der genannten Medikamente nicht angemessen eingestellt werden kann. Das Arzneimittel ist nur auf ärztliche Verschreibung erhältlich.

Eigenschaften: 

Exenatide erhöht die Insulinsekretion bei normalem und erhöhtem Blutzuckerspiegel nicht jedoch bei Hypoglykämie (zu niedriger Blutzucker). Exenatide kann die Insulinempfindlichkeit erhöhen und die Funktion der Inselzellen im Pankreas verbessern. Sowohl Nahrungsaufnahme als auch Körpergewicht können unter dem Wirkstoff abnehmen. 

Exenatide wird subkutan injiziert, schnell absorbiert, so dass maximale Blutspiegel 2h nach Injektion erreicht werden. Die relative Bioverfügbarkeit subkutaner Injektionen beträgt 93% bis 97% und die Halbwertzeit ist 2,4 h.

Der Abbau von Exenatide erfolgt über die Nieren zum größten Teil durch enzymatische Spaltung. Exenatide sollte nicht bei schwerer Niereninsuffizienz oder Dialyse gegeben werden. Bei mittelgradiger Niereninsuffizienz sollte die Dosiserhöhung von 5 auf 10 µg mit Vorsicht geschehen. 

Exenatide kann die Magenentleerung verlangsamen und somit die Resorption gleichzeitig oder 1-3h nach Exenatide-Injektion applizierter Medikamente vermindern. Daher sollen Medikamente mit enger therapeutischer Breite oder solche, deren Blutspiegel regelmäßig bestimmt werden muss, mehrere Stunden vor Exenatide eingenommen werden.

Da auch die Aufnahme von Lovastatin beeinträchtigt werden kann, sollten die Blutfette kontrolliert werden. Exenatide kann potentiell die Absorption magensaftresistenter Präparate beeinträchtigen, da diese durch Exenatide länger im Magen verweilen und abgebaut werden können. Daher sollten Präparate, wie beispielsweise Protonenpumpenhemmer mindestens 1h vor oder mehr als 4h nach Exenatide-Injektionen eingenommen werden.  

Dosierung

Byetta® wird mit dem Fertigpen entsprechend der Bedienungsanleitung subkutan injiziert, d.h. unter die Haut von Oberschenkel, Bauch oder Oberarm gespritzt. Die Behandlung mit Byetta® sollte in einer Dosis von 5 Mikrogramm zweimal täglich für mindestens einen Monat beginnen. Anschließend kann die Dosis auf 10 Mikrogramm zweimal täglich gesteigert werden. Eine höhere Dosis als 10 Mikrogramm zweimal täglich wird nicht empfohlen. Die erste Dosis des Tages wird innerhalb des Zeitraums von einer Stunde vor dem Frühstück verabreicht, die zweite Dosis innerhalb von einer Stunde vor dem Abendessen. Byetta® darf nicht nach einer Mahlzeit verabreicht werden. Vorsicht ist geboten, wenn Byetta® zusätzlich zu Sulfonylharnstoffen verabreicht wird, da dann eine Hypoglykämie (Unterzuckerung) auftreten kann. Wenn Byetta® zusätzlich zu Metformin angewendet wird, besteht dieses Risiko nicht. Byetta® darf bei Patienten mit schweren Nierenerkrankungen nicht angewendet werden. Die Patienten sollten ihren Diätplan und ihr Bewegungsprogramm beibehalten.

Nebenwirkungen: 

In klinischen Studien wurden als häufigste Nebenwirkungen (das heißt bei mehr als 1 von 10 behandelten Patienten) häufig Nausea (Übelkeit), Erbrechen und Durchfall beobachtet. Hypoglykämie (Unterzuckerung) trat vor allem bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff auf. Die vollständige Auflistung der im Zusammenhang mit Byetta® berichteten Nebenwirkungen ist der Packungsbeilage zu entnehmen.

Byetta® darf nicht bei Patienten angewendet werden, die möglicherweise überempfindlich (allergisch) gegenüber Exenatide oder einem der anderen Bestandteile sind.

Exenatide kann die Sekretion des Hormons Glucagon hemmen. Die Glucagon-stimulierte Freisetzung von Glukose aus der Leber ist eine wichtige Gegenregulation bei Hypoglykämie. Jedoch hatte Exenatide in klinischen Studien keinen Einfluß auf die Glucagon-Freisetzung bei niedrigen Blutzuckerwerten.

Exenatide passiert kaum die Placenta; ob es in die Muttermilch gelangt, ist nicht untersucht. Daher sollte Exenatide weder in der Schwangerschaft noch in der Stillzeit gegeben werden. 

Für weitergehende Informationen über Nebenwirkungen, Konraindikationen und Gegenanzeigen siehe Fachinformation von Lilly.

Wirkung - Zulassungsstudien:

Die wichtigsten klinischen Studien mit Byetta® umfassten etwa 2400 Patienten in 5 Studien. In 3 dieser Studien wurde die Wirksamkeit von Byetta® als Zusatzpräparat bei Patienten, die bereits die oralen  Antidiabetika Metformin, Sulfonylharnstoffe oder beide Medikamente einnahmen, mit der eines Placebos (Scheinbehandlung) verglichen. In den anderen beiden Studien bei Patienten, die bereits mit Metformin und Sulfonylharnstoffen behandelt wurden, wurde die Gabe von Byetta® mit der eines Insulins zusätzlich zur bestehenden Behandlung verglichen. In einer Studie wurde Byetta® mit Insulin Glargin Lantus® und in der anderen Studie mit biphasischem Insulin verglichen. In allen Studien wurde die Wirksamkeit gemessen, indem die Konzentrationen von glykosyliertem Hämoglobin (HbA1c) im Blut vor Studienbeginn und am Ende der Studie untersucht wurde. Die HbA1c-Spiegel zeigen an, wie gut der Blutzucker eingestellt ist. Byetta® senkte in Kombination mit oralen Antidiabetika die Konzentrationen von HbA1c wirksamer als Placebo. Ausserdem war Byetta® etwa genauso stark wirksam wie injiziertes Insulin. So hatten nach 26 Wochen beide Patientengruppen unter Exenatide (Byetta®) und Lantus® (Insulin Glargin) eine ähnlich gute Blutzuckerkontrolle erreicht (ca. 1% Abnahme der HbA1c-Spiegel). Die Hypoglykämie-Rate war in beiden Gruppen ähnlich. In der Exenatide-Gruppe hatten Patienten 2,3kg abgenommen, in der Lantus -Gruppe jedoch 1,8kg zugenommen. Übelkeit und Erbrechen traten häufiger in der Exenatide-Gruppe auf. In der abschließenden Studie über die Dauer von einem Jahr senkte eine zweimal tägliche 10-Mikrogramm-Dosis von Byetta® das HbA1c um 1,01% gegenüber 0,86% mit biphasischem Insulin.

Fazit: 

Durch seinen neuartigen Wirkmechanismus ist Exenatide (Byetta®) eine neue Option zur Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes, besonders bei denjenigen, bei denen der Blutzucker mit anderen oralen Antidiabetika (Diabetes-Medikamente) nicht ausreichend einstellbar ist. Da zunehmend auch Glitazone zur Behandlung des Diabetes mellitus angewendet werden, ist ein besseres Verständnis der Wirkungen von Glitazonen und Exenatide (Byetta®) in Kombination notwendig. Nachteil von Exenatide (Byetta®) gegenüber den oralen Antidiabetika ist die zweimalige tägliche subkutane Injektion (Verabreichung unter die Haut).

Gegenüber injizierten Insulinen erscheint aus den Studiendaten kein oder nur ein geringer Vorteil hinsichtlich der Blutzuckereinstellung. Ein Vorteil gegenüber Insulinen könnte darin bestehen, dass bei vielen Patienten unter Exenatide (Byetta®) das Gewicht abnimmt, unter Insulinen es jedoch vielfach zu einer Gewichtszunahme kommt, die ein prognostisch ungünstiger Faktor ist. Ob dieser mögliche Vorteil von Exenatide (Byetta®) langfristig die Prognose der Patienten verbessert, kann nur durch Langzeitstudien beantwortet werden. Diesem möglichen Nutzen steht der Nachteil gegenüber, dass Exenatide (Byetta®) recht häufig zu Übelkeit und Erbrechen führt, was zumindest zum Teil zur Gewichtsabnahme beitragen kann und die Lebensqualität der Patienten verschlechtert.

Weitere Untersuchungen sollen den Einfluß von Exenatide (Byetta®) auf Medikamente klären, die zusammen mit Mahlzeiten eingenommen werden müssen. Ausserdem läuft eine Interaktionsstudie mit oralen Kontrazeptiva (empfängnisverhütende Mittel). Auch erhalten Schwangere und deren Kinder, die versehentlich Exenatide (Byetta®) während der Schwangerschaft eingenommen haben, besondere Aufmerksamkeit und Fürsorge.

Da Exenatide (Byetta®) ein Wirkstoff mit neuartigem Wirkmechanismus ist, können noch unbekannte sehr seltene Nebenwirkungen nur durch weiteres aufmerksames Monitoring der Nebenwirkungen bei allen mit Exenatide (Byetta®) behandelten Patienten sowie durch weitere klinische Studien und Anwendungsbeobachtungen erkannt werden.

In einer Reihe von mit Exenatide (Byetta®) Behandelten werden Antikörper gebildet, was die Exenatide-Blutspiegel verändern kann. In Patienten mit Antikörpern gegen Exenatide (Byetta®) wurden nicht mehr Nebenwirkungen oder andere unerwünschte Wirkungen beobachtet als in Patienten ohne Antikörperbildung. Über längere Exenatide-Behandlung hinweg war die Zahl der Patienten mit Antikörpern rückläufig, jedoch zeigten Patienten mit weiterbestehenden hohen Antikörper-Spiegeln eine schlechtere Blutzuckereinstellung. Weitere Studien sollen die Langzeitfolgen der Bildung von Antikörpern gegen Exenatide aufklären.

Da auch zunehmend Kinder und Jugendliche an Typ-2-Diabetes leiden, läuft eine Studie in 12-16-jährigen Heranwachsenden.

• Medikamente-Preisvergleich

Literatur: 

1. EMEA-Informationen
2. Inkretin-Mimetika Exenatid (Byetta®) vs. Lantus® (Insulin Glargin) bei Diabetes
3. GLP-1-Analoga bei Diabetes

Exenatide 1x wöchentlich subkutan (Handelsname Bydureon) wurde von EMA in Europa zugelassen, Juni 2011.

• Bydureon™ Recommended For Approval In Europe

• Exenatide: EU-Zulassung für Wochenspritze (Bydureon), 07/11

Lilly bringt Exenatide 1x wöchentlich subkutan unter dem Markennamen Axica auf den Markt, Juni 2011

Weitere Todesfälle unter Byetta, 27. August 2008

"Trotz der steigenden Zahl von Komplikationen halten die Hersteller eine Kausalität zwischen den Erkrankungen und der Einnahme von Byetta nicht für gesichert...." (Quelle: Ärzteblatt)

---Hersteller Lilly - Pressemitteilung: Amylin Pharmaceuticals and Eli Lilly Provide Context for FDA Alert for BYETTA

Schwere Pankreatitis unter Diabetesmedikament Exenatide (Byetta®), 19. August 2008

--Information for Healthcare Professionals Exenatide (marketed as Byetta)  

Pankreatitis durch Diabetesmedikament Exenatide (Byetta®), 17. Oktober 2007

• FDA-Alert: Exenatide (marketed as Byetta) Information