Duloxetin, neuer Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer gegen Depressionen (Cymbalta®) und als Duloxetin (Yentreve®) gegen Harninkontinenz bei Frauen

A. Indikation Harninkontinenz als Yentreve® 

B. Indikation Depression als Cymbalta®: Die neue Substanz Duloxetin (Cymbalta®) von Lilly und Boehringer Ingelheim, das auf Serotonin- und Noradrenalin-System wirkt, wurde jetzt seit Anfang 2005 in Deutschland auf dem Markt eingeführt.

Anwendungsbereich: Therapie der Depression.

Eigenschaften: Duloxetin (Cymbalta®) ist ein ein kombinierter Serotonin (5-HT) und Noradrenalin (NA) Wiederaufnahmehemmer und wirkt sowohl auf das Noradrenalin- als auch das Serotonin-System im Gehirn (Noradrenalin und Serotonin sind die wesentlichen Modulatoren der Gefühlswelt). Lilly hebt als weitere Vorteile hervor, daß das Medikament nicht allmählich aufdosiert werden muß und daß es unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Nach oraler Gabe wird nach 6 Stunden wird die maximale Konzentration cmax erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Duloxetin liegt zwischen 32 % und 80 % (im Mittel 50 %). Die Eliminationshalbwertszeit von Duloxetin beträgt sich zwischen 8 und 17 Stunden (im Mittel 12 Stunden).

Wirkung

Nach Angaben der Hersteller wurde Duloxetin (Cymbalta®) in klinischen Studien mit insgesamt 2951 Patienten, die die Diagnosekriterien einer Depression nach DSM-IV erfüllten, untersucht. In den Zulassungstudien zeigte Duloxetin (Cymbalta®) bei der Depressionsbehandlung gegenüber Placebo überlegen. Anhand von Hamilton Depression Rating Scale (HAMD17) wurden die emotionalen und somatischen Symptome der Depression unter Duloxetin (Cymbalta®) und Placebo gemessen.

In der Studie von Detke (2), veröffentlicht in Journal of Clinical Psychiatry, wurden 245 Patienten für Placebo oder Duloxetin (Cymbalta®) für 9 Wochen randomisiert. Remission unter Duloxetin (Cymbalta®) war dreimal so häufig wie unter Placebo (44% vs. 16%). Duloxetin (Cymbalta®) reduzierte darüber hinaus signifikant die körperlichen Beschwerden bzw. Schmerzen (2,6).

Ältere Patienten: In einer weiteren Studie (3)  bei Patienten älter als 55 Jahre war Duloxetin (Cymbalta®) ebenfalls wirksamer als Plazebo.

Rezidivpropyhlaxe: Bei einer Vergleichsstudie vom 2004 (4) wurde Duloxetin (Cymbalta®) nach einer 8-wöchigen-Initialtherapie 6-Monate lang mit Paroxetin (Tagonis®) und Placebo verglichen. Die Wirkung von Duloxetin und Paroxetin war vergleichbar, die beiden Substanzen waren jedoch dem Plazebo signifikant überlegen.

Die empfohlene Dosis beträgt täglich einmal 60mg. Ein Ansprechen wird normalerweise nach einer Behandlungsdauer von 2 – 4 Wochen beobachtet. Im Fachinformation wird empfohlen, vor dem Absetzen die Dosis über mindestens 2 Wochen auszuschleichen, um das Risiko möglicher Absetzphänomene (Entzugssymptomatik?) zu minimieren.

Nebenwirkungen (NW)

Aufgrund der potentiellen Leberschäden sowie ZNS-Wechselwirkungen ist bei der Anwendung der Duloxetin (Cymbalta®) mit Alkohol Vorsicht geboten, US-Fachinformation rät von der Verordnung vom Cymbalta bei starkem Alkoholmissbrauch ab.

Für weitergehende Informationen über Dosis, Nebenwirkungen, Kontraindikationen und Gegenanzeigen siehe Fachinformation von Lilly.

Es kann jedoch nicht genug unterstrichen werden, wie wichtig gerade bei Antidepressiva die Langzeit-Daten sind. Auch die SSRI-Hemmer wurden bei ihrer Einführung zur Therapie von Depressionen mit grosser Euphorie aufgenommen. Inzwischen hat sich die Euphorie wieder gelegt, auch angesichts der aktuellen Diskussionen bzgl. der Zunahme vom Suizidrisiko vor allem unter der neueren Antidepressiva (7, 8). Laut Fachinformation wurden auch Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten während einer Duloxetin-Therapie oder kurz nach Absetzen der Therapie berichtet. Daher haben auch die Hersteller von Duloxetin (Cymbalta®) sich dazu verpflichtet, das Suizid-Risiko über die Einführungsphase hinaus zu überwachen.

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1. EMEA-Infos zu Cymbalta

2. Detke et al: Duloxetine, 60 mg once daily, for major depressive disorder: a randomized double-blind placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry. 2002 Apr;63(4):308-15.

3. Nelson et al: Duloxetine for the treatment of major depressive disorder in older patients. Am J Geriatr Psychiatry. 2005 Mar;13(3):227-35.

4. Detke et al: Duloxetine in the acute and long-term treatment of major depressive disorder: a placebo- and paroxetine-controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol. 2004 Dec;14(6):457-70

5. Goldstein et al: Duloxetine in the treatment of depression: a double-blind placebo-controlled comparison with paroxetine. J Clin Psychopharmacol. 2004 Aug;24(4):389-99.

6. Fava et al: The effect of duloxetine on painful physical symptoms in depressed patients: do improvements in these symptoms result in higher remission rates? J Clin Psychiatry. 2004 Apr;65(4):521-30

7. Suizidrisiko offenbar unabhängig von verwendeten Antidepressiva

8. FDA-Warnung 2003: Berichte über die Suizidalität bei Kindern, die mit Antidepressiva wegen schwerer Depression behandelt werden

Die neue Substanz Duloxetin (Yentreve®) von Lilly ist ein neuer Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer. Ursprünglich wurde Duloxetin von Lilly und Boehringer Ingelheim als Antidepressivum zur Therapie der Depressionen gemeinsam entwickelt.

Duloxetin (Yentreve®) soll auch bei der Pharmakotherapie der Stressinkontinenz durch erhöhung der Konzentration der Neurotransmitter (siehe der Unterpunkt „Wirkweise“) wirksam sein.

Belastungsinkontinenz: Bei der Belastungsinkontinenz kommt es zu ungewolltem Harnabgang bei Druckerhöhung auf die Blase durch Niesen, Husten, Lachen, schnelles Laufen, Treppensteigen, Springen oder Sport.

Die Erschlaffung der Muskulatur des Beckenbodens, des Bindegewebes und der Schließmechanismus der Blase sind die wesentlichen Ursachen. Die häufigsten Risikofaktoren sind familiäre Vorbelastung, Übergewicht mit mehreren Geburten, vaginale Geburten und Menopause. Belastungsinkontinenz macht ca. die Hälfte der Harninkontinenzen bei Frauen aus.

Die Mischform Drang-Belastungs-Inkontinenz ist zweithäufigste Ursache der Harninkontinenz bei Frauen, die zusätzlich häufigen, plötzlichen, starken und nicht beherrschbaren Harndrang verspüren.

Zulassung: Lilly hat im August 2004 von den zuständigen europäischen Gesundheitsbehörden die Zulassung für zur Behandlung stressbedingter Inkontinenz bei Frauen mit mittelschwerer bis schwerer Belastungsinkontinenz erhalten..

Indikation: Therapie von Frauen mit mittelschwerer bis schwerer Belastungsharninkontinenz. Wenn die Standard-Therapien für Belastungsinkontinenz, -wie Beckenbodentraining, lokale Östrogenisierung und die Pessartherapie- nicht zur Erfolg führen, könne eine Therapie mit Duloxetin (Yentreve®) in Erwägung gezogen werden.

Es wird empfohlen, die Therapie mit Duloxetin (Yentreve®) mit einem Beckenbodentrainings-Programm zu kombinieren, die wirksamer sein kann, als jede einzelne Behandlungsmethode alleine.

Wirkweise: Duloxetin (Yentreve®) führt durch erhöhung der Konzentration der Neurotransmitter zu einer Erhöhung der neuronalen Aktivität und der Kontraktilität des urethralen Schließmuskels während der Urinspeicherphase. Die Wirkung basiert auf die Annahme, dass sich der Schließmuskel der Harnröhre stärker zusammenziehen kann und mehr Druck von der Blase aushält, ohne dass Urin abgeht.

In den Zulassungstudien, die teilweise noch nicht vollständig veröffentlicht sind, führte die Therapie mit Duloxetin (Yentreve®) in der Duloxetin-Gruppe zu einer 50%ige Abnahme der IEF (Inkontinenz-Episoden) im Vergleich zu 33 % in der mit Placebo behandelten Gruppe. Lebensqualität: Die Bewertungen des Fragebogens Incontinence Quality of Life (I-QOL) zeigte eine Verbesserung der Lebensqualität bei Belastungsinkontinenz in der Duloxetin-Gruppe im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patientinnen. In der Regel wurde wurde ein Ansprechen auf die Behandlung mit Duloxetin (Yentreve®) innerhalb von 2 Wochen erreicht.

Die Wirksamkeit von Duloxetin (Yentreve®) wurde in den placebokontrollierten Studien nicht länger als 3 Monate untersucht. Es fehlen noch Langzeitdaten zur Wirksamkeit und Sicherheit der neuen Substanz.

Dosis: Zweimal 40mg täglich. Nach 2 – 4 Wochen muss die Behandlung der Patientinnen bezüglich Nutzen und Verträglichkeit überprüft werden.

Nebenwirkungen: Die häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Übelkeit, trockener Mund, Müdigkeit, Schlaflosigkeit und Obstipation.

Für nähere Informationen über Nebenwirkungen, Gegenanzeigen und Komplikationen siehe die Fachinformation von Lilly (www.yentreve.de)

Quelle: Lilly-Fachinformation

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Datum: 12.09.04

Seit Juli 2005 ist Duloxetin (Ariclaim®) neben der Behandlung von depressiven Episoden, auch zur Therapie von Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie bei Erwachsenen zugelassen. 

Diabetische Polyneuropathie zeigt sich bei Erwachsenen vor allem als kribbelnder, brennender, stechender Schmerz in den Beinen.

Dosis: Die Startdosis sowie die empfohlene Erhaltungsdosis betragen 60 mg einmal täglich, unabhängig von den Mahlzeiten.

Mögliche Wirkmechanismus: Da die Neurotransmitter Noradrenalin und Serotonin auch an der Verringerung der Schmerzempfindung beteiligt sind, kann die Blockade ihrer Wiederaufnahme in die Nervenzellen die Symptome der neuropathischen Schmerzen lindern.

1. EMEA-Bericht über Duloxetin (Ariclaim)

2. Fachinformation Duloxetin (Ariclaim)

3. Wu et al: Cost-effectiveness of duloxetine versus routine treatment for U.S. patients with diabetic peripheral neuropathic pain. J Pain. 2006 Jun;7(6):399-407.

4. Goldstein et al: Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain. 2005 Jul;116(1-2):109-18

5. Fava et al: The effect of duloxetine on painful physical symptoms in depressed patients: do improvements in these symptoms result in higher remission rates? J Clin Psychiatry. 2004 Apr;65(4):521-30

FDA: Duloxetin überzeugt als Schmerzmittel nur teilweise, 08/10

• FDA-Unterlagen

EMEA gegen Duloxetin beim Fibromyalgiesyndrom, 27. Oktober 2008

„Das Antidepressivum Duloxetin (Cymbalta®) wird in Europa nicht zur Behandlung des Fibromyalgiesyndroms zugelassen. Die Europäische Arzneimittelagentur (European Medicines Agency, EMEA) erteilte dem Hersteller einen entsprechenden Negativbescheid...“ (Quelle: Ärzteblatt)

• EMEA-Informationen