Sitagliptin (Januvia®; Inkretin-Mimetikum) bei Diabetes

Die europäische Arzneimittelbehörde EMEA hat mit Sitagliptin (Januvia® von MSD) einem Antidiabetikum aus der Gruppe der DPP-4- Inhibitoren zur Therapie des Typ-2-Diabetes mellitus die Zulassung erteilt. Sitagliptin (Januvia®) ist als Add-On-Therapie zu Metformin oder einem Glitazon zugelassen. Die neue Substanz ist seit April 2007 auf dem Markt. Inzwischen ist der zweite DPP-4-Hemmer Vildagliptin (Galvus®) seit 2008 zur Diabetestherapie in Deutschland zugelassen.

Wir haben diesen Entwicklungsprozess in einzelnen Stadien dokumentiert, die Sie auf unserer Webseite "Januvia®-in-Progress" lesen können. Im folgenden wird eine Gesamtübersicht gegeben. 

Der Hersteller MSD betont insbesondere die Besserung der langfristigen Blutzuckerkontrolle ohne Gewichtszunahme; zudem soll es unter Sitagliptin (Januvia®) vergleichsweise seltener zu Hypoglykämien (Unterzuckerung) kommen (1).

Hintergrundinfos 

Inkretine: Darmhormone, die bei Nahrungsaufnahme die Insulinsekretion bedarfsgerecht erhöhen und somit den Blutzuckeranstieg hemmen. GIP (Gastric Inhibitory Peptide) und GLP-1 (Glucagon-like-Peptide-1) sind die beiden Inkretine, die in den 80-Jahren entdeckt worden sind. Die Wirkung der Inkretine sind glukoseabhängig. Somit können Inkretine erhöhte Blutzuckerwerte mit geringem Hypoglykämie-Risiko senken.

Wirkungsansatz von Sitagliptin (vom MSD): Bei Menschen mit Diabetes werden weniger Inkretine als bei Gesunden produziert. Bisher konnten jedoch die Inkretine nicht als Antidiabetika eingesetzt werden, weil GLP-1 im Körper in wenigen Minuten durch das Enzym DPP IV (Dipeptidyl Peptidase IV) gespalten und inaktiviert wird. Hier setzt der Wirkungsansatz von Sitagliptin. Sitagliptin blockt per os das Enzym DPP IV und erhöht damit den Spiegel vom GLP1 und GPI.

Weitere Substanzen: Exenatide (Byetta) ist das erste Mittel der neuen Arzneimittel-Gruppe der Inkretin-Mimetika, das in Deutschland eingeführt wurde. Exenatide (Byetta®) wird mit dem Fertigpen entsprechend der Bedienungsanleitung subkutan injiziert, während Sitagliptin (Januvia®) per os als Tablette eingenommen wird. 

Mit Vildagliptin wird derzeit ein weiterer  DPP-4-Hemmer bei Diabetes untersucht. 

Anwendung: 

Sitagliptin (Januvia®) ist bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle in Kombination mit Metformin indiziert, wenn Diät und Bewegung plus Metformin den Blutzucker nicht ausreichend senken.

Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus, für die eine Anwendung eines PPAR-Agonisten [d. h. Glitazone wie z.B. Pioglitazon (Actos®)] geeignet ist, ist Januvia in Kombination mit einem PPAR-Agonisten indiziert, wenn Diät und Bewegung plus Monotherapie mit einem PPAR-Agonisten den Blutzucker nicht ausreichend senken (Fachinformation)

Dosierung

Die Dosis von Sitagliptin (Januvia®) beträgt 100 mg einmal täglich. Die Dosierung von Metformin oder des PPAR-Agonisten sollte beibehalten und Sitagliptin gleichzeitig gegeben werden (Fachinformation).

Nebenwirkungen 

Die häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit und Erbrechen. Unter der Kombination mit dem Glitazon Pioglitazon (Actos®) kam es häufig zu peripheren Ödemen (Wasseransammlung an den Extremitäten). 

Patienten mit mäßiger bis schwerer Niereninsuffizienz sollten aufgrund begrenzter Erfahrungen nicht mit Januvia behandelt werden (Fachinformation) .

Wirkung

In einer doppel-blinden Studie (1) wurden insgesamt 1172 Typ-2-Diabetiker zusätzlich zu Metformin (1500 mg oder mehr) entweder für Sitagliptin (100 mg/d) oder für Glipizid (5 mg/d bis 20 mg/d) randomisiert. Glipizid ist ein Sulfonylharnstoff, das in Deutschland nicht erhältlich ist. In der Sitagliptin-Gruppe erreichten 63% der Patienten und in der Glipizid-Gruppe 59% der Patienten innerhalb eines Jahres HbA1c-Werte unter 7%. Somit war die langfristige Blutzuckerkontrolle unter Sitagliptin und dem Sulfonylharnstoff Glipizid ähnlich gut.

Die Zahl der Patienten, die Hypoglykämie-Episoden erfuhren,  war dagegen in der Glipizid-Gruppe signifikant höher (32%) als in der Sitagliptin-Gruppe (5%). Auch bezüglich des Gewichtsverlaufes gab es Unterschiede: Sitagliptin führte zu einer Gewichtsabnahme um ca. 1,5kg. Unter dem Sulfonylharnstoff Glipizid dagegen nahmen die Patienten durchschnittlich um 1,1kg zu.

Zwei weitere Studien in Diabetes Care 2006 zeigten ebenfalls die Wirksamkeit von dem neuen DPP-4-Hemmer Sitagliptin bei Diabetes. In der ersten Studie (2) wurde Sitagliptin bei Diabetes-Typ-II-Patienten als Monotherapie und in der zweiten Studie (3) als Add-On-Therapie zu Metformin gegeben. Sitagliptin wurde insgesamt gut vertragen. 

Fazit

Die neue Substanz Sitagliptin (Januvia®) erweitert die Therapieoptionen bei Diabetes Mellitus Typ-2. Bisherige Studien zeigen, dass Sitagliptin (Januvia®) die langzeitige Blutzuckerkontrolle, gemessen an HbA1c-Werten, ähnlich gut wie Sulfonylharnstoffe verbessert. Im Vergleich zu Sulfonylharnstoffen soll es nicht zu einer Gewichtszunahme kommen. Zudem soll Sitagliptin (Januvia®) vergleichsweise seltener Hypoglykämien (Unterzuckerung) verursachen (1,2,3).  

Unter der Kombination Sitagliptin (Januvia®) plus dem Glitazon Pioglitazon (Actos®) kam es häufig zu peripheren Ödemen (4,0%). Inzwischen gibt es Hinweise, dass Glitazone kardiotoxisch (Zunahme der Herzinfarkte) wirken können (4). Ob die Zunahme der Ödeme (Wasseransammlung an den Extremitäten) unter der Kombinationstherapie als ein Zeichen der Steigerung der Kardiotoxizität vom Pioglitazon (Actos®) bewertet werden kann, müssen die Langzeit-Daten zeigen, die noch fehlen.

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Literatur: 

1. Nauck, M. et al: Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab. 2007 Mar;9(2):194-205.

2. Aschner P et al. Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006 Dec; 29:2632-7.

3. Charbonnel B et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone. Diabetes Care 2006 Dec; 29:2638-43.

4. FDA-Warnung: Herzinfarkte durch das Antidiabetikum Rosiglitazon (Avandia®)?, 22. Mai 2007

Datum: 21.06.07

Nachtrag

FDA: Pankreatitis unter Diabeteswirkstoff Sitagliptin (Januvia), 28.09.2009

"Seit der Einführung von oralen Antidiabetika mit dem Wirkstoff Sitagliptin sind der US-amerikanischen Arzneibehörde FDA 88 Erkrankungen an einer akuten Pankreatitis bekannt geworden. Der Hersteller bezweifelt einen kausalen Zusammenhang..."

--Information for Healthcare Professionals - Acute pancreatitis and sitagliptin (marketed as Januvia and Janumet)