Sunitinib (Sutent®) bei Nierenkrebs und GIST, 2006

Sutent® enthält den Wirkstoff Sunitinib und ist ein Krebsmedikament in Form von Kapseln. Am 19. Juli 2006 erteilte die Europäische Kommission dem Unternehmen Pfizer Ltd. die Genehmigung für das Inverkehrbringen in der gesamten Europäischen Union. Die FDA (Amerikanische Arzneimittelbehörde Food and Drug Administration) erteilte die Marktzulassung für Sutent® Anfang 2006.

Wir haben diesen Entwicklungsprozess in einzelnen Stadien dokumentiert, die Sie auf unserer Webseite "Sutent®-in-Progress" lesen können. Im folgenden wird eine Gesamtübersicht gegeben. 

Anwendung (Indikation):

Sutent® wird  zur Behandlung nicht resizierbarer und / oder metastasierter bösartiger gastrointestinaler Stromatumoren (GIST: vom Bindegewebe ausgehende Tumoren des Magen-Darm-Traktes) eingesetzt, wenn eine Behandlung mit Imatinib (Glivec®) wegen Resistenz oder Unverträglichkeit fehlgeschlagen ist. Eine weitere Indikation ist das metastasierte Nierenzellkarzinom (Nierenkrebs mit Tochtergeschwülsten). Gegenanzeigen sind Allergien gegenüber Sunitinib.

Eigenschaften:

Der Wirkstoff in Sutent®, Sunitinib, ist ein Hemmstoff mehrerer Kinasen. Diese Enzyme spielen eine entscheidende Rolle bei der Vermehrung von Zellen. Sunitinib schaltet auf molekularer Ebene die Signalwirkung von Wachstumsfaktoren aus, die der Tumor für sein Wachstum benötigt. Die Halbwertszeit von Sunitinib im Blut ermöglicht die einmalige Gabe. Der Abbau des Wirkstoffes erfolgt vorwiegend in der Leber.

Dosierung:

Eine Hartkapsel Sutent® enthält Sunitinibmalat, entsprechend 12,5mg, 25mg oder 50mg Sunitinib. Die Behandlung mit Sutent® muss von einem in der Behandlung von Nierenzellkarzinomen oder GIST erfahrenen Arzt eingeleitet werden. Die empfohlene Dosis beträgt 50 mg Sunitinib oral einmal täglich für 4 aufeinander folgende Wochen, gefolgt von einer zweiwöchigen Therapiepause (4 / 2-Schema) und umfasst damit einen kompletten Behandlungszyklus von 6 Wochen. Ihr Arzt wird entscheiden, wie viele dieser 6-Wochen-Behandlungszyklen Sie benötigen. Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit kann die Dosierung in 12,5-mg-Schritten angepasst werden. Die Tagesdosis darf dabei weder 87,5 mg überschreiten noch 37,5 mg unterschreiten .

Sutent®-Einnahme und Mahlzeiten

Sutent® kann mit oder ohne Nahrungsmittel eingenommen werden nicht jedoch zusammen mit Grapefruitsaft.

Wechselwirkungen

Arzneimittel, die die Blut-Konzentration von Sutent® erhöhen können, sind z. B. Ketoconazol, Ritonavir, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin. Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen Hemmern von CYP3A4 (Fremdstoff-Abbauenzym Cytochrom P450, Sub-Typ 3A4), wie beispielsweise Ketoconazol sollte vermieden werden. Wenn das nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosierung von Sutent® unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit bis zu einem Minimum von 37,5　mg täglich zu verringern. Arzneimittel, die die Blut-Konzentration von Sutent® erniedrigen können, sind Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital oder Hypericum perforatum (Johanniskraut). Die gleichzeitige Gabe mit stark wirksamen CYP3A4-Induktoren, wie beispielsweise Rifampicin, sollte vermieden werden. Wenn das nicht möglich ist, kann es erforderlich sein, die Dosierung von Sutent® unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit in 12,5-mg-Schritten zu erhöhen (bis zu 87,5 mg pro Tag). Der Einsatz einer alternativen Begleitmedikation mit keiner oder nur einer minimalen CYP3A4 induzierenden bzw. -hemmenden Wirkung sollte erwogen werden.

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion

Das pharmazeutische Unternehmen wird Studien mit Sutent® zur Anwendung des Arzneimittels bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion durchführen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Sutent® darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer es ist unbedingt notwendig. Bei Frauen, die schwanger werden können, wird empfohlen, während der Behandlung mit Sutent® für eine wirksame Empfängnisverhütung zu sorgen. Stillen Sie nicht während der Behandlung mit Sutent®.

Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Bei Benommenheit oder Müdigkeit unter Behandlung mit Sutent® ist Vorsicht geboten beim Autofahren oder Bedienen von Maschinen.

Nebenwirkungen:

Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen von Sutent® waren Lungenembolie (1%, Lungengefäßverstopfung durch Blutgerinnsell), Thrombocytopenia (1%, Mangel an Blutplättchen), Neutropenie (Mangel an weißen Blutkörperchen) mit Fieber (0.4%) und Bluthochdruck (0.4%). Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Müdigkeit/Erschöpfung (das sog. Ermüdungs-Syndrom), das etwa ein Drittel der Patienten betrifft. Weiterhin traten häufig (>20%) auf: Durchfall, Übelkeit, Stomatitis (Entzündung der Mundschleimhaut), Verfärbungen der Haut, Stuhlverstopfung, Bluthochdruck, Hand-Fuß-Syndrom und Blutungen.

Warnhinweise

Die Pumpleistung des Herzens kann abnehmen, daher sollten Patienten auf Zeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz beobachtet werden. Verlängerungen der QT-Zeit im EKG als Vorstufen von Herzrhythmusstörungen wurden dosisabhängig beobachtet. Vorsicht bei bekannten EKG-Veränderungen, Herzrhythmusstörungen, und bei gleichzeitiger Einnahme von Medikamenten gegen Herzrhythmusstörungen. Kontrollen von EKG und der Blutwerte (Magnesium, Kalium) sollten durchgeführt werden. Wegen möglichen Auftretens von Bluthochdruck sollten laufend Blutdruckmessungen erfolgen. Über Blutungen unter Sutent® wurde berichtet, daher auf Symptome achten, Inspektion der Haut auf Einblutungen und ggf. Gerinnungsstatus erheben. Bei Zeichen einer Schilddrüsenunterfunktion sollten entsprechende Blutuntersuchungen durchgeführt werden.

Wirkung: Ergebnisse der Zulassungsstudien

Die Wirksamkeit von Sutent® bei GIST (gastrointestinaler Stroma-Tumor) wurde in einer doppelblinden Studie (d. h. weder der Arzt noch die Patienten wussten, was den Patienten verabreicht

wurde) an mehr als 300 Patienten untersucht, denen kein Imatinib verabreicht werden konnte bzw. bei denen die Behandlung mit Imatinib fehlgeschlagen war. Sutent® wurde mit einem Placebo (Scheinmedikament) verglichen. Es wurde gemessen, wie schnell oder langsam die Krankheit fortschritt. Bei GIST war Sutent® wirksamer als Placebo: Die Zeitspanne bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug etwas mehr als 6 Monate bei Patienten, die Sutent® erhielten, und eineinhalb Monate bei den Patienten unter Placebo. Bereits die Zwischenergebnisse (berechnete Ergebnisse vor Studienabschluss) zeigten überaus positive Effekte von Sutent® im Vergleich zu Placebo, daher wurde die Studie vorzeitig beendet, wobei Patienten, die zuvor das Placebo erhielten auf Sutent® umgestellt wurden. Das Risiko zu versterben sank unter Sutent® verglichen mit Placebo um cirka 50%. Langzeit-Daten aus der Nachbeobachtungs-Periode der Phase-I- und PhaseII-GIST-Studien zeigten, daß Sutent® das Gesamt-Überleben bei Patienten, deren Krebs trotz Behandlung mit anderen Standardtherapien weiter gewachsen war, auf fast 20 Monate erhöhte.  Früher oder später kommt es jedoch zu einem Versagen der Therapie mit Imatinib, der Tumor wird unempfindlich gegenüber Imatinib. Der Tumor ist durch Mutationen (Veränderungen der Erbsubstanz) in der Lage, sich so zu verändern, dass das Tumorgewebe Imatinib nicht mehr bindet. Sunitinib verlängerte die mittlere Zeit bis zur erneuten Tumorprogression von 5,1 Wochen unter Placebo auf 28,9 Wochen. Der Unterschied war signifikant und deutlich, wäre aber möglicherweise geringer ausgefallen, wie Joensuu vermutet, wenn die Patienten im Placeboarm weiter mit Imatinib (in höherer Dosierung) behandelt worden wären. Diese Einwände ändern jedoch nichts am Stellenwert von Sunitinib als neuem Reservemittel. Sunitinib verbesserte auch die Dauer des progressionsfreien Überlebens (24,1 Wochen statt 6,0 Wochen). Das Gesamtüberleben stieg, obwohl die Patienten des Placeboarms nach einer Zwischenauswertung, nach der die Verblindung aufgehoben wurde, mit Sunitinib weiterbehandelt werden durften.

Das Nierenzellkarzinom gilt als besonders resistent gegenüber einer Chemotherapie. Weniger als 20 Prozent der Patienten mit einem fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom leben länger als zwei Jahre. Der Grund ist die schlechte Wirkung der Chemotherapie. Bei Nierenzellkarzinomen wurde Sutent® an 750 Patienten untersucht, deren Krebs zuvor noch nicht behandelt worden war. In dieser Studie wurde die Wirkung von Sutent® mit der von Interferon-alfa (der Standardtherapie der ersten Wahl bei dieser Art von Krebs) verglichen. Hauptindikator für die Wirksamkeit war das „progressionsfreie Überleben“ (die Zeitspanne bis zum Forschreiten der Krebserkrankung bzw. Tod des Patienten). Das progressionsfreie Überleben war länger in Patienten, die Sutent® einnahmen. Es dauerte in der Sutent®-Gruppe knapp 50 Wochen, bis die Erkrankung fortschritt oder der Patient verstarb, verglichen mit weniger als der Hälfte (22 Wochen) in der Gruppe unter Interferon-alfa.

Fazit:

Die Wirksamkeit von Sutent® beim Nierenzellkarzinom (Nierenkrebs) ist inzwischen nach Vorliegen weiterer Studiendaten nach der erfolgten Zulassung gut dokumentiert und ermöglicht die Erstlinientherapie des Nierenzellkarzinoms. Außerdem ist Sutent® eine wichtige Therapiemöglichkeit bei GIST (vom Bindegewebe ausgehende Tumoren des Magen-Darm-Traktes), besonders bei Patienten, die nicht mehr auf eine Behandlung mit Imatinib ansprechen. Hier gab es bisher keine weitere Therapieoption.

Im Laufe der Behandlung werden die GIST-Tumore allerdings unempfindlicher gegenüber Sutent®. Der finnische Experten Joensuu plädiert deshalb dafür, den Beginn der Sutent®-Behandlung so lange wie möglich hinauszuzögern und zunächst die Imatinib-Dosis zu steigern. Nach den Angaben des finnischen Experten sprechen noch etwa 5 Prozent der Patienten auf Imatinib an, wenn die Dosis von 400 auf 800 mg/die erhöht wird. Bei weiteren 30 Prozent könnten eine Stabilisierung der Erkrankung erreicht werden. Das Ziel dieser hinauszögernden Therapie besteht darin, die Patienten möglichst so lange mit Imatinib und Sunitinib (Sutent®) in Remission zu halten, bis ein Nachfolgepräparat zu Sutent® zur Verfügung steht, für das es nach Einschätzung der Experten mehrere viel versprechende Kandidaten gibt. Diese hinauszögernde Strategie ist für die Patienten allerdings mit einer erhöhten Rate an Nebenwirkungen verbunden, da die Dosierung dieser Medikamente erhöht wird.  Daher ist eine bessere Kenntnis von Nebenwirkungen von Sutent® nötig.

Das Nebenwirkunspotential beinhaltet Bluthochdruck, Nebenwirkungen am Herzen und Leukozytopenie (Mangel weißer Blutkörperchen) Thrombozytopenie (Mangel an Blutplättchen). Die Wirksamkeit von Sutent® bei GIST ist ausreichend dokumentiert und bedeutet auch in Relation zu möglichen Nebenwirkungen eine Verbesserung der GIST-Therapie. Mehr Langzeitdaten zu potentiellen Nebenwirkungen am Herzen sind wünschenswert, wichtige Informationen gibt bereits die Fachinformation zu Sutent® um Nebenwirkungen am Herzen zu minimieren. Der pharmazeutische Unternehmer untersucht diese und andere Fragen in einem speziellen Risiko-Management-Plan, einem Paket von umfassenden Sicherheitsmaßnahmen. Gemessen an der Schwere der mit Sutent® behandelten Krebsformen und den zur Verfügung stehenden Therapien, erscheinen die Nebenwirkungen von Sutent® vertretbar. 

Literatur: 

1. EMEA zu Sutent®

2. FDA zu Sutent®

3. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma

4. Phase III study of sunitinib malate (SU11248) versus interferon-alpha as first-line treatment in patients with metastatic renal cell carcinoma

5. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma

6. Food and Drug Administration drug approval summary: Sunitinib malate for the treatment of gastrointestinal stromal tumor and advanced renal cell carcinoma

7. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial.

8. Hypothyroidism in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma Treated With Sunitinib

Sunitinib könnte Kieferosteonekrosen begünstigen, 06.12.2010

"Die Behandlung mit dem Krebsmedikament Sunitinib (Sutent®) kann möglicherweise die Entwicklung von Kieferosteonekrosen begünstigen. Dies teilte der Hersteller jetzt in einem Rote-Hand-Brief mit..." (Quelle: ärzteblatt)

• Rote-Hand-Brief zu Sutent® (Sunitinib): Mögliches Risiko für das Auftreten von Kieferosteonekrosen

"Das häufige Auftreten von mikroangiopathischen hämolytischen Anämien (MAHA) bei Patienten, die gleichzeitig mit Bevacizumab und Sunitinib behandelt wurden, hat zum Abbruch zweier klinischer Studien geführt. Zwei weitere Studien wurden wegen anderer Komplikationen abgebrochen, weshalb die nordamerikanischen Arzneibehörden ausdrücklich vor dem Einsatz der nicht zugelassenen Kombination warnen..." (Quelle: ärzteblatt)

1. Cardiotoxicity associated with tyrosine kinase inhibitor sunitinib

2. Another 'smart' cancer drug can have toxic effects on the heart