Darunavir (Prezista®): Proteasehemmer bei HIV-AIDS, 2007

Darunavir [Prezista® von Janssen-Cilag AG) ist eine antiretrovirale Substanz und gehört zu der Gruppe der Proteasehemmer. Der Indikationsbereich sind Patienten mit HIV, bei denen mindestens eine Therapie mit anderen Proteasehemmern nicht gewirkt hat. Darunavir (Prezista®) wird mit Ritonavir geboostert (verstärkt) und als Kombitherapie mit mit mindestens zwei weiteren antiretroviralen Substanzen verwendet.

Einführung

Prezista®-Tabletten enthalten den Wirkstoff Darunavir. Am 10. August 2006 erteilte die Europäische Kommission dem Unternehmen Janssen-Cilag AG die Genehmigung für das Inverkehrbringen in der gesamten Europäischen Union. In den USA ist Prezista® schon seit dem 23.06.2006 zugelassen.

Anwendung (Indikation)

Prezista® ist indiziert zusammen mit 100 mg Ritonavir zur Therapie von Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln bei mehrfach vorbehandelten Erwachsenen, bei denen es unter mehr als einem Behandlungsschema mit einem Proteasehemmer zu einem Therapieversagen gekommen ist. Bei der Entscheidung, die Behandlung mit Prezista® zusammen mit 100 mg Ritonavir aufzunehmen, sollten die Behandlungsgeschichte des einzelnen Patienten und die mit den verschiedenen Medikamenten zusammenhängenden Mutationsmuster besonders berücksichtigt werden. Die Anwendung von Prezista® sollte sich nach genotypischen oder phänotypischen Resistenzbestimmungen (soweit möglich) und der Behandlungsanamnese richten. Die Behandlung mit Prezista® sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist. Gegenanzeigen sind

-Allergien (Überempfindlichkeit) gegen den Wirkstoff in Prezista® oder einen der sonstigen Bestandteile. Bei Menschen mit Sulfonamid-Allergie ist Vorsicht geboten, da das Molekül einen Sulfonamid-Anteil enthält.

-Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C).

-Rifampicin darf nicht zusammen mit Prezista® eingenommen werden, da die gemeinsame Anwendung eine erhebliche Abnahme der Darunavir-Konzentration bewirken kann, was wiederum zu einer signifikanten Abnahme der therapeutischen Wirkung von Prezista® führen kann.

-Pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, dürfen während der Behandlung mit Prezista® nicht angewendet werden, da das Risiko besteht, dass die Plasmakonzentrationen sinken und die klinische Wirkung von Prezista® abnimmt.

-Die gleichzeitige Anwendung von Prezista® und 100 mg Ritonavir zusammen mit aktiven Substanzen, deren Abbau in hohem Maße von Abbau-Enzymen des Typs CYP3A abhängig ist, ist kontraindiziert. Zu diesen aktiven Substanzen zählen z. B. Antiarrhythmika (Amiodaron, Bepridril, Chinidin, systemisches Lidocain), Antihistaminika (Astemizol, Terfenadin), bestimmte Migränemittel (z. B. Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin), Substanzen zur Steigerung der gastrointestinalen Motilität (Cisaprid), Neuroleptika (Pimozid, Sertindol), Schlafmittel (Triazolam, oral angewendetes Midazolam) und Cholesterinsenker (Simvastatin und Lovastatin)

Eigenschaften:

Darunavir, der Wirkstoff in Prezista® ist eine gegen Retroviren gerichtete Substanz und gehört zur Gruppe der Proteasehemmer. Eine weitere Substanz dieser Klasse ist Ritonavir. Die Wirkungsweise dieser Substanzen besteht in der Hemmung eines viruseigenen Enzyms, der HIV-Protease. Dessen hemmung führt zu unreifen Viren, die keine weiteren Zellen mehr infizieren können. Proteasehemmer verhindern deshalb bei HIV-infinzierten Personen neue Infektionszyklen.

Dosierung:

Prezista® ist stets oral zusammen mit 100 mg Ritonavir und in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln anzuwenden. Die empfohlene Dosierung von ist 600 mg zweimal täglich, jeweils mit Ritonavir 100 mg mit dem Essen, da gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Aufnahme von Prezista® in den Körper deutlich erhöht.

Dosierung bei Leberfunktionsstörungen

Leberfunktionsstörungen: Schwere Leberfunktionsstörungen könnten zu höheren Bluspiegeln von Darunavir führen und dessen Sicherheitsprofil verschlechtern. Deswegen sollte Prezista® bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Für den Fall, dass eine Dosis Prezista® und/oder Ritonavir vergessen wurde, dieses Versäumnis aber innerhalb von 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wurde, sollten die Patienten angewiesen werden, die vorgeschriebene Dosis von Prezista® und Ritonavir zusammen mit Essen so bald wie möglich einzunehmen. Wenn dies später als 6 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, darf die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte sein gewohntes Behandlungsschema wieder aufnehmen.

Wechselwirkungen

Prezista® und viele anderen AIDS-Medikamente werden in der Leber über das Enzymsystem Cytochrom P450 abgebaut. Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und Substanzen sind vor allem dann zu erwarten, wenn diese dasselbe Enzymsystem benutzen. Das Resultat dieser Wechselwirkungen sind häufig zu hohe oder zu niedrige Blutspiegel der anderen eingenommenen Substanz. Zu hohe Blutspiegel führen unter Umständen zu Nebenwirkungen, zu tiefe Blutspiegel zum Verlust der Wirksamkeit.

Prezista® darf nicht zusammen mit Johanniskraut (Hypericum perforatum, St John’s Wort), Echinacea, Rifampicin, Rifapentin, Phenobarbital, Phenytoin, Carbamazepin, Ergotamin-Präparaten, und anderen Proteasinhibitoren (ausser Atazanavir und Indinavir). Wichtige Ausnahme im Vergleich zu anderen Proteaseinhibitoren: der gleichzeitige Einsatz von Pravastatin ist kontraindiziert; bei einer Hypercholesterinämie soll die niedrigst mögliche Dosis von Atorvastatin (10mg) eingesetzt werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Prezista® sollte in Kombination mit Ritonavir 100 mg bei Schwangeren nur dann angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko rechtfertigt. HIV-infizierte Mütter sollen ihre Kinder keinesfalls stillen, um eine HIV-Übertragung zu vermeiden. Mütter sollten dazu angehalten werden, während einer Behandlung mit Prezista® nicht zu stillen. Es ist nicht bekannt, ob Darunavir in die Muttermilch übertritt. Zur Anwendung von Darunavir bei Schwangeren existieren keine geeigneten, hinreichend kontrollierten Studien. Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkt schädlichen Effekte. Studien an Ratten haben gezeigt, dass Darunavir in die Milch übertritt und bei hohen Dosierungen (1000 mg/kg/Tag) zu toxischen Reaktionen führt.

Nebenwirkungen

Eine seltene schwerwiegende Nebenwirkung waren schwere Hautreaktionen. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Übelkeit, Durchfall und Kopfschmerz.

Für weitergehende Informationen über Nebenwirkungen, Konraindikationen und Gegenanzeigen siehe Fachinformation von Janssen-Cilag.

Warnhinweise

Lebererkrankungen

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Prezista® bei Patienten mit einer zugrunde liegenden schweren Lebererkrankung liegen keine Daten vor, und deshalb ist Prezista® bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert. Prezista® sollte bei Patienten mit leichter oder mäßiger Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, unterliegen einem erhöhten Risiko für schwere und potentiell tödliche unerwünschte hepatische Ereignisse. Bitte beachten Sie bei einer antiviralen Begleittherapie für eine Hepatitis B oder C die relevanten Produktinformationen zu diesen Arzneimitteln. Bei Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung, einschließlich chronischer Hepatitis, kommt es während einer antiretroviralen Kombinationstherapie gehäuft zu Veränderungen der Leberfunktion; diese Patienten sollten daher gemäß den üblichen Standards überwacht werden. Treten bei solchen Patienten Anzeichen für eine Verschlechterung der Lebererkrankung auf, sollte eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Behandlung erwogen werden.

Bluter

Bei Patienten mit Hämophilie A oder B, die mit Protease-Hemmern behandelt wurden, wurde eine Zunahme von Blutungen, einschließlich spontan aufgetretener Hämatome der Haut und Blutungen in den Gelenken (Hämarthros), berichtet. Bei einigen Patienten wurde zusätzlich der Faktor VIII verabreicht. In mehr als der Hälfte der berichteten Fälle wurde die Behandlung mit Protease-Hemmern fortgesetzt oder wieder aufgenommen, falls diese abgebrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkungsmechanismus ist jedoch nicht geklärt. Hämophilie-Patienten sollten daher auf eine mögliche Zunahme von Blutungen hingewiesen werden.

Wirkung:

Prezista® wurde von der EMEA unter Vorbehalt zugelassen, da zu dem Zeitpunkt nur Daten aus Phase-II-Studien vorlagen. Die EMEA erwartet weitere Daten, die die Wirksamkeit nachweisen und weitere Daten zur Sicherheit. Hierzu wird der Hersteller wird die Ergebnisse von insgesamt zehn z.T. noch laufenden Studien vorlegen. In den Studien Phase-II-Studien POWER 1 (USA) und POWER 2 (Europa) wurden etwa 600 vorbehandelte PatientInnen randomisiert entweder mit Darunavir+Ritonavir oder mit einem zugelassenen, ebenfalls Protease-Hemmer+Ritonavir zusammen mit mindestens zwei weiteren herkömmlichen AIDS-Medikamenten behandelt. Trotz einer erheblichen Anzahl von Resistenz-Mutationen vor Beginn der Behandlung fand sich in der 600-mg-Gruppe Darunavir+Ritonavir nach 48 Wochen bei der Hälfte der PatientInnen eine deutlich verminderte Viruslast. Die für die köprereigene Immunabwehr wichtigen CD4-Zellen stiegen an. In der Vergleichsgruppe sank die Viruslast lediglich bei etwa einem Zehntel der PatientInnen. Auch war der CD4-Zellanstieg deutlich niedriger. Die Daten aus einer weiteren Studie, POWER-3 bestätigen das gute virologische Ansprechen.

Fazit:

Mit Darunavir (Prezista®) steht seit 2007 ein neuer Protease-Hemmer zur Verfügung, der in seiner chemischen Struktur sich mit mehreren bereits zugelassenen weiteren Protease-Hemmern vergleichen lässt. Darunavir (Prezista®) wird bei Patienten mit HIV, bei denen mindestens eine Therapie mit anderen Proteasehemmern nicht gewirkt hat, angewendet. Darunavir (Prezista®) wird mit Ritonavir verstärkt und als Kombitherapie mit mit mindestens zwei weiteren antiretroviralen Substanzen verwendet.

Die Zulassung weiterer Protease-Hemmer ist erforderlich, da sich ständig neue resistente Virenstämme entwickeln. Die Ergebnisse der Phase-II-Studien POWER I und II zeigten in Patienten mit stark eingeschränkten Behandlungs-Möglichkeiten beachtliche Behandlungserfolge. Darunavir (Prezista®) erhält Patienten mit Mehrfachresistenzen die Chance auf eine weitere effektive Therapie. Die jetzt in der Fachzeitschrift Lancet publizierten Ergebnisse bestätigen die Entscheidung der amerikanischen und europäischen Arzneibehörden, die das Medikament Darunavir (Prezista®) aufgrund von Kurzzeitergebnissen unter Vorbehalt zugelassen hatten. Das Nebenwirkunsgprofil ist vergleichsweise vorteilhaft: meist leichte gastrointestinalen Nebenwirkungen, keine übermässigen Dyslipidämien und Leberwerterhöhungen. Allerdings beruhen diese Daten auf vergleichweise wenigen behandelten Patienten. Daher müssen diese Ergebnisse bei der breiteren Anwendung bei mehr Patienten bestätigt werden. Auch sind die Erfahrungen bei gleichzeitiger Anwendung mehrerer anderer Medikamente noch begrenzt. Daher sollte bei der Anwendung von Darunavir (Prezista®) besonders auf Wechselwirkungen mit anderen Mitteln geachtet werden. Weitere Studien laufen derzeit zum Vergleich mit Lopinavir bei nicht-vorbehandelten Patienten (TITAN) sowie vorbehandelten PatientInnen (ARTEMIS).

Literatur:

Datum: 04.06.2007

Nachtrag

Weiteres

HIV: Neuer Protease-Inhibitor erweitert Therapieoptionen bei Resistenzen, 5. April 2007

---Clotet B. et al: Efficacy and safety of darunavir-ritonavir at week 48 in treatment-experienced patients with HIV-1 infection in POWER 1 and 2: a pooled subgroup analysis of data from two randomised trials. Lancet (2007; doi: 10.1016/S0140-6736(07)60497-8

Darunavir (Prezista®): seit Februar zugelassen - POWER 1 und 2 Studienergebnisse