Ranolazin (Ranexa®) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACR), 2007/ 2009

Ranolazin (Ranexa® von Berlin Chemie) ist ein  antianginöses Mittel mit einem völlig neuen Mechanismus, das von FDA in den USA als Zusatztherapie zur Behandlung der chronischen Angina Pectoris 2006 zugelassen wurde. Die Wirkung von Ranolazin (Ranexa®) beruht auf eine Blockade der intrazellulären Natrium- und Kalziumüberlastung bei Ischämie des Herzmuskels. Anders gesagt ähnelt die Wirkung von Ranolazin (Ranexa®) die von Kalziumantagonisten, ohne jedoch auf Blutdruck und Herzfreqeunz einen Einfluss zu haben.

Eine neue randomisierte Studie (1) in JAMA mit einer Beobachtungszeit von einem Jahr untersuchte die Wirksamkeit von Ranolazin (Ranexa®) bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Hebung.

Die Ergebnisse der Studie unterstützen die Routine-Anwendung bei dieser Indikation nicht. Die Daten deuten jedoch darauf hin, dass Ranolazin (Ranexa®) eine Wirksamkeit und damit eine Berechtigung bei chronisch wiederauftretender Angina Pectoris, die auf die konventionelle Therapie nicht ansprechen, haben könnte. Laut der Gebrauchsinformation sollte  Ranolazin (Ranexa®) sowieso für Patienten reserviert sein, die auf antianginöse Standardtherapien (wie Nitrate, Beta-Blocker) nicht reagieren. 

Ranolazin bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Hebung: Effekte auf rezidivierende kardiovaskuläre Ereignisse in der MERLIN-TIMI 36- Studie 

Ranolazin ist ein neuartiges antianginöses Mittel, das die Häufigkeit von Ischämien bei Patienten mit chronischer Angina reduziert, bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) noch nicht untersucht wurde.

Das Ziel der randomisierten placebokontrollierten multinationalen klinischen Doppelblindstudie im Journal of the American Medical Association (JAMA) war, die Wirksamkeit und Sicherheit von Ranolazin während einer Langzeitbehandlung von Patienten mit akutem Koronarsyndrom ohne ST-Hebung zu bestimmen. An der Studie nahmen 6560 Patienten teil, deren ischämische Symptome innerhalb von 48 Stunden mit Ranolazin (zu Beginn intravenös, gefolgt von oralem Ranolazin mit verzögerter Wirkstofffreisetzung 1000 mg zweimal täglich, n= 3281) oder dem entsprechenden Placebo behandelt wurden und die im Mittel nach 348 Tagen in der vorliegenden MERLIN (Metabolic Efficiency With Ranolazin for Less Icchaemia in Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes)-TIMI 36-Studie zwischen 8. Oktober 2004 und 14. Februar 2007 nachuntersucht wurden.      

Das kombinierte primäre Endergebnis für die Wirksamkeit war aus den Faktoren Todesfall aufgrund kardiovaskulärer Ursache, Myokardinfarkt oder rezidivierende Ischämie bis zum Ende der Studie zusammengesetzt. Die Hauptendpunkte für die Sicherheit waren Todesfall aufgrund jeglicher Ursache und dokumentierte symptomatische Arrhythmien. 

Ergebnisse: Der primäre Endpunkt trat in der Ranolazin-Gruppe bei 696 Patienten auf (21,8%) und bei der Placebogruppe bei 753 (23,5%). Der sekundäre Hauptendpunkt (Tod aus kardiovaskulärer Ursache, Myokardinfarkt oder schwere rezidivierende Ischämie) trat bei 602 Patienten (18,7%) aus der Ranolazingruppe und bei 625 (19,2%) aus der Placebogruppe auf. Der Tod aus kardiovaskulärer Ursache oder ein Myokardinfarkt trat bei 338 Patienten (10,4%)  auf, die Ranolazin zugewiesen waren und bei 343 (10,5%) der Patienten, die dem Placebo zugewiesen waren. Rezidivierende Ischämien wurden in der Ranolazingruppe reduziert (430 [13,9]) verglichen mit der Placebogruppe (494 [16,1]). Eine QTc-Verlängerung, die eine Reduzierung der i.v.-Dosis  notwendig machte, trat bei 31 Patienten (0,9%) der Ranolazingruppe und bei 10 Patienten (0,3%) der Placebogruppe auf. Symptomatische Arrhythmien traten in der Ranolazingruppe (99 / 3%) und der Placebogruppe (102 / 3,1%) gleich häufig auf. Bei der Gesamtmortalität wurde kein Unterschied beobachtet. (172 vs. 175). 

Fazit: Der Einsatz von Ranolazin bei der Standardtherapie des akuten Koronarsyndroms reduzierte die schweren kardiovaskulären Ereignisse nicht effektiv. Ranolazin beeinflusste das Risiko für Todesfälle oder dokumentierte symptomatische Arrythmien nicht nachteilig. Die Ergebnisse der Studie liefern Unterstützung für die Sicherheit und Wirksamkeit von Ranolazin als antianginöse Thereapie.

1. Morrow DA et al. Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non–ST-elevation acute coronary syndromes: The MERLIN-TIMI 36 randomized trial. JAMA 2007 Apr 25; 297:1775-83.  

2. Chaitman BR et al: Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized controlled trial. JAMA 2004 Jan 21;291(3):309-16

Datum: 30.06.07

Ranolazin (Ranexa®) seit Februar 2009 in Deutschland zugelassen. Die Zulassungsindikation ist Zusatztherapie für Patienten mit stabiler Angina pectoris bei Koronarer Herzkrankheit (KHK), wenn Erstmittel wie Betablocker oder Kalziumantagonisten nicht wirken.

Pro Woche soll Ranolazin etwa 1 Angina-Anfall verhindern (2; CARISA-Studie), ohne die Prognose der koronaren Herzkrankheit signifikant zu verbessern (1; MERLIN-TIMI-36-Studie).

Ranolazin verlängerte in Tagesdosen von 1000 bis 2000 mg die QT-Zeit geringgradig um 2 bis 7 ms. Häufigste Nebenwirkungen von Ranolazin sind: Schwindel, Kopfschmerzen, Obstipation (Verstopfung), Erbrechen und Übelkeit.

Für weitergehende Informationen über Nebenwirkungen, Konraindikationen und Gegenanzeigen siehe Fachinformation von Berlin Chemie.

EMEA kommt in seiner Bewertung zu folgender Schlussfolgerung: Ranolazin bessert zwar die pectanginösen Beschwerden nur mäßig, es kann aber dennoch nützlich für Patienten mit unvollständig kontrollierter Angina-Pectoris-Anfällen sein.

Artikel und Vorläufige Bewertung der pharmazeutischen Zeitung: Schrittinnovation

“Mit Ranolazin (Ranexa® 375, 500 und 750 mg Retardtabletten, Berlin-Chemie Menarini) steht seit Februar 2009 ein Wirkstoff für Patienten mit stabiler Angina pectoris zur Verfügung. Ranolazin ist zugelassen als Zusatzmedikation zu einer bestehenden Therapie, wenn die Erkrankung durch andere Medikamente wie Betablocker und/oder Calciumantagonisten nicht ausreichend kontrolliert werden kann, oder wenn Patienten diese Medikation nicht vertragen.,,“ Mehr bei PZ

• EMEA-Zulassungs-Informationen über Ranolazin (Ranexa®)