Frei# NEJM-Begleit-Editorial über 2 Vismodegib-Studien: Bei lokal fortgeschrittenen und metastasierten Basaliomen und beim Gorlin-Syndrom stellt Vismodegib eine wirksame Therapie dar, bei der aber durchaus unerwünschte Nebenwirkungen in Kauf genommen werden müssen.
Momentan wird in Deutschland über den Zusatznutzen von Vismodegib (Erivedge) im Vergleich zu Vergleichstherapien wie Strahlentherapie und Operation diskutiert. Aus diesem Grund soll an dieser Stelle über einen ausführlichen Editorial (1) in Verbindung mit zwei Studien (2,3), die 2012 über Vismodegib zur Therapie beim fortgeschrittenen Basaliom und beim Basalzell-Nävus-Syndrom in der Fachzeitschrift NEJM erschienen sind, berichtet werden.
Was ist Vismodegib?
Vismodegib ist ein oral einzunehmender Inhibitor des Hedgehog-Signalwegs. In Tierversuchen beobachtete man bei Störungen dieses Signalweges die Entstehung von Krebs und starke embryonale Fehlbildungen.
Bei Patienten mit Basaliom wurde ein Defekt im Hedgehog-Signalweg gefunden. Es kommt zu einer Hochregulierung mit Proliferation der Basalzellen, da ein inhibierendes Protein (PTCH 1) in der Signalkette vermindert ist. Das so genannte smoothened homologue (SMO) führt zu einer starken Proliferation der Zellen und ist dadurch an der Entstehung von Krebs beteiligt. Vismodegib ist ein Inhibitor des SMO und blockiert den oben beschrieben Signalweg.
Vismodegib (Erivedge) wurde im August 2013 in Deutschland zugelassen. Die Zulassung gilt für Erwachsene mit symptomatischem metastasierten oder lokal fortgeschrittenem Basalzellkarzinom, bei denen eine Operation oder Strahlentherapie nicht geeignet ist (4).
Kernaussagen aus einem NEJM-Editorial
Das Basaliom ist ein häufiger Krebs der Basalzellen der Haut. Bei einem Großteil der Patienten wird das Basaliom in einem Stadium diagnostiziert, in dem es chirurgisch reseziert oder strahlentherapeutisch behandelt werden kann. In einigen Fällen kann das Basaliom lokal fortgeschritten oder metastasiert sein, sodass vorher genannte Therapien nicht mehr anwendbar sind oder andere Kontraindikationen für Operationen oder Strahlentherapie bestehen. Für diese letztgenannte Patientengruppe gab es bisher keine adäquate Therapie.
Die Entwicklung von Vismodegib scheint bislang der größte Fortschritt in der Therapie des lokal fortgeschrittenen Basalioms und des metastasierten Basalioms.
In der Phase II-Studie von Sekulic et. al (a.a.O.) wurde Vismodegib bei lokal fortgeschrittenem Basaliom und metastasiertem Basalzellkarzinom verabreicht. Beim lokal fortgeschrittenen Basaliom konnte ein Ansprechen auf die Therapie bei 63 Patienten (43%) dokumentiert werden. 13 Patienten (21%) zeigten ein komplettes Ansprechen. Die Lebensqualität konnte bei Patienten mit sehr großen Läsionen gebessert werden. Beim metastasierten Basaliom sprach die Therapie mit Vismodegib bei 33 Patienten (30%) an. Es zeigten sich bei > 30% der Patienten Nebenwirkungen, wie Muskelkrämpfe, Alopezie und Geschmacksverlust.
In der Studie von Tang et al. (a.a.O.) wurde Vismodegib für die Therapie beim Basalzell-Nävus-Syndrom (Gorlin-Syndrom) untersucht. Diese Patienten haben eine defekte Genkopie des inhibierenden Proteins in dem Hedgehog-Signalweg, wodurch sich ubiquitär multiple Basaliome entwickeln. Vismodegib reduzierte die Rate an neuen Basaliomen und führte zu einer Reduktion der Größe bereits bestehender Basaliome. Bei einigen Patienten konnte ein kompletter Rückgang erreicht werden. Auch hier traten Muskelkrämpfe, Geschmacksverlust, Haar- und Gewichtsverlust auf. 54% der Patienten brachen die Therapie auf Grund von unerwünschten Nebenwirkungen ab.
Dem gegenüber stehen die guten Therapieerfolge, die mit Vismodegib erreicht wurden. Die unerwünschten Nebenwirkungen sind laut Studie für die Medikamenten-Klasse typisch und werden durch Strukturveränderungen nicht veränderbar sein. Unklar ist bis heute, inwieweit Vismodegib resistente Klone hinterlässt, die zu einem erneuten Auftreten von Basaliomen führen könnten. Dafür werden Nachbeobachtungstudien benötigt. Bislang traten keine Resistenzen bei der Behandlung mit Vismodegib auf.
Zusammenfassend stellt Vismodegib bei lokal fortgeschrittenen und metastasierten Basaliomen und beim Basalzell-Nävus-Syndrom eine effektive Therapie dar, unter der es aber zu einer hohen Rate an signifikanten Nebenwirkungen kommen kann.
Eine weitere Frage, die noch zu klären ist, ob die frühe Gabe von Vismodegib einen positiven Effekt auf den Verlauf beim Basalzell-Nävus-Syndrom haben könnte; Diesbezüglich gibt es Bedenken, dass die Fertilität dadurch möglicherweise beeinträchtigt werden könnte.
Für den Großteil der Patienten wäre die Entwicklung einer topischen Anwendungsweise von Vismodegib wünschenswert, da das lokal begrenztes Basaliom sehr viel häufiger auftritt und eine größere Anzahl an Menschen damit therapiert werden könnte.
NEJM-Editorial-Bewertung von Vismodegib: Sprunginnovation bei der Therapie des lokal fortgeschrittenen und des metastasierten Basalioms.
Quellen:
(4) Vismodegib (Erivedge): Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, EMA